制备4′-溴甲基-2-氰基联苯的方法技术

一种制备４’－溴甲基－２－氰基联苯的方法，该方法的特征在于，在自由基引发剂和氧化剂的存在下，４’－甲基－２－氰基联苯与溴反应。根据该方法，可以将溴化过程中作为副产物产生的溴化氢通过氧化剂的作用转变为溴。可以避免诸如溴化氢对反应的抑制和由溴导致的变色的问题。因此，可以在工业上方便地制备可以用作药物原料的４’－溴甲基－２－氰基联苯。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种在工业上方便地制备4’-溴甲基-2-氰基联苯的方法，4’-溴甲基-2-氰基联苯可以用作药物产品的合成中间体。
技术介绍
如JP-A-63-23868所公开的，4’-溴甲基-2-氰基联苯是可以用作药物产品的合成中间体，如具有血管紧张至素II拮抗作用的化合物。有各种制备4’-溴甲基-2-氰基联苯的方法，其以前已经公开。JP-A-6-192170描述了在偶氮二化合物(azobis compound)存在的下，在卤化烃溶剂中使用溴化剂如N-溴代琥珀酰亚胺等溴化4-甲基联苯化合物的方法。但是，这种方法使用昂贵的N-溴代琥珀酰亚胺等作为溴化剂，且在工业上是不利的。JP-A-8-127562描述了在自由基引发剂存在下，通过与作为溴化剂的便宜的溴的反应来制备4’-溴甲基-2-氰基联苯的方法。但是，这种方法使用克分子数相等的溴且副产溴化氢。因为副产的溴化氢抑制反应，需要补充自由基引发剂以完成该反应。此外，该方法的缺陷在于进一步的净化对工业使用是必需的，因为在反应系统中残余的溴导致得到的产品着色。JP-A-2002-88044描述了一种通过在减压下进行在上述的JP-A-8-127562中描述的反应而从系统中除去副产的溴化氢的方法。但是，该方法需要在减压下进行，并且需要特殊的设备。此外，因为需要用于处理为强酸性气体的溴化氢的设备，这不是工业上有利的方法。此外，因为溴中包含的一半溴原子对该反应没有贡献，这种方法在经济上也是不利的。WO99/33788描述了一种方法，该方法包含使用通过作为溴化剂的氢溴酸水溶液与过氧化氢反应制备的溴，和通过过氧化氢的作用，溴化副产的溴化氢中而再生溴。但是，因为这种方法需要使用48％的氢溴酸水溶液和50％的过氧化氢水溶液，在该系统中水含量增加和容积效率降低。此外，因为需要使用的高浓度的过氧化氢水溶液，其处理是危险的，这种方法不是工业上有利的方法。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种可以在工业上方便地制备4’-溴甲基-2-氰基联苯的方法。在努力解决上面所述的问题方面，本专利技术人进行了深入细致的研究，并且发现在自由基引发剂存在下的4’-甲基-2-氰基联苯与溴的反应中，氧化剂的共存可以在没有抑制溴化氢的条件下进行反应，原因在于副产的溴化氢转变成了溴。此外，他们发现反应用0.5当量的溴完成且可以经济地制备4’-溴甲基-2-氰基联苯，导致本专利技术的完成。因而，本专利技术提供下列(1)一种制备4’-溴甲基-2-氰基联苯的方法，该方法包含在自由基引发剂和氧化剂的存在下，4’-甲基-2-氰基联苯与溴反应。(2)上面所述(1)的方法，其中氧化剂是溴酸盐或氯酸盐。(3)上面所述(1)的方法，其中氧化剂是溴酸钠。(4)上面所述(1)-(3)任何一项的方法，其中反应系统含有水。(5)上面所述(4)的方法，其中所述的水量为催化量。下面将详细解释本专利技术。本专利技术的制备方法的合成路线示意如下 本专利技术可以通过下面的方法完成例如在自由基引发剂和氧化剂存在下，由式(I)表示的4’-甲基-2-氰基联苯与溴在溶剂中反应。虽然试剂的添加顺序没有受到特别限制，但考虑到操作性，优选向4’-甲基-2-氰基联苯、自由基引发剂和氧化剂的混合物中加入溴或其溶液，所述的混合物事先已放置在溶剂中。备选地，可以同时加入溴和自由基引发剂或其溶液。为了反应平稳进行，优选在反应期间搅拌反应的混合物。在本专利技术中，每摩尔的4’-甲基-2-氰基联苯使用的溴量为0.4至0.7摩尔，优选为0.45至0.60摩尔，更优选为0.52至0.58摩尔，4’-甲基-2-氰基联苯是原料。当每摩尔的4’-甲基-2-氰基联苯使用的溴量低于0.4摩尔，未反应的原料趋向于容易保留，当它超过0.7摩尔时，副产的二溴化物形式趋向于增加。本专利技术中的原料4’-甲基-2-氰基联苯可以通过已知的方法如在J.Med.Chem.1991，34，2525-2547、JP-A-4-244080、JP-A-4-253949、JP-A-6-9536等中描述的方法制备。至于自由基引发剂，使用的是偶氮二化合物，过氧化物等。具体地，偶氮二化合物包括2，2’-偶氮二(4-甲氧基-2，4-二甲基戊腈)、2，2’-偶氮二异丁腈、2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2’-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)；过氧化物包括过氧化二苯甲酰、过氧化二叔丁基等，优选2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)、2，2’-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)，特别优选2，2’-偶氮二(2-甲基丁腈)。相对于作为原料的4′-甲基-2-氰基联苯，自由基引发剂的使用量为0.1至10摩尔％，优选为1至4摩尔％。当自由基引发剂的使用量相对于4′-甲基-2-氰基联苯低于0.1摩尔％时，反应趋向于缓慢，且当其超过10摩尔％时，与加入其中的量相比作用小，这在工业上是不利的。至于氧化剂，可以提及处理相对安全的氧化剂，如溴酸盐(例如，溴酸钠、溴酸钾等)；氯酸盐(例如，氯酸钠、氯酸钾等)，其中优选溴酸钠。使用的氧化剂的量仅需要用于从副产溴化氢的再生溴需要的理论量或稍微超过该量，其相对于作为原料的4’-甲基-2-氰基联苯的量为9至20摩尔％，优选为12至17摩尔％。当氧化剂的使用量相对于4’-甲基-2-氰基联苯而言低于9摩尔％时，未不充分地再生溴且收率趋向于下降，当氧化剂的使用量超过20摩尔％时，与加入其中的量相比作用小，这在工业上不利的。至于本专利技术使用的溶剂，可以提及卤化烃、含有5至7个碳原子的烷烃、脂族酯等。其具体实例包括二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳、一氯代苯、邻-二氯苯、溴苯、己烷、庚烷、环己烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等。在这些中，优选的是单氯苯和乙酸乙酯。相对于作为原料的4’-甲基-2-氰基联苯而言，溶剂的使用量一般为0.5至20-重量倍，优选为1至20-重量倍，更优选为1至15-重量倍，再优选为3至15-重量倍。小于这个范围的量在工业上是不利的，因为搅拌效率趋向于差，且高于这个范围的量在工业上也是不利的，因为反应趋向于缓慢等。在本专利技术中，优选反应系统中包含水。大水的存在显著地提高了搅拌效率和可以使反应平稳进行。使用的溶剂中的水含量为0.01至50％(w/w)，优选为0.05至30％(w/w)。甚至当含有的水量约为催化量(使用溶剂的0.01至2.0％(w/w)，优选为0.05至0.5％(w/w))，反应充分进行。使用溶剂的水含量低于0.01％(w/w)对于工业制备是不优选的，因为搅拌效率趋向于未充分地提高，且使用溶剂的水含量高于50％(w/w)对于工业制备是不优选的，因为生收率趋向于下降。反应的温度根据自由基引发剂等变化，一般为50至100℃，优选为50至85℃，更优选为60至85℃，再更优选为60至70℃。反应温度低于这个范围，在工业上是无价值的，因为反应趋向于慢，反应温度高于这个范围，在工业上是无价值的，因为自由基引发剂趋向于不稳定等。自由基还可以主要通过光照射自由基引发剂而制备。在这种情况下，可以使用水银灯等。根据上述的各种反应条件，可以适当地决定反应时间(例如，约3至10小时)。从反应混合物中分离和提纯通过上述反应得到的4’-溴甲基-2-氰基联苯。方法包括但不限于，通过过滤方法除去无机盐等，且根据需要，按照常规方法，蒸发溶剂，从不本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备４’－溴甲基－２－氰基联苯的方法，该方法包含在自由基引发剂和氧化剂的存在下，４’－甲基－２－氰基联苯与溴反应。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：山田诚二，石原显，仲松敏夫，
申请(专利权)人：住友化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]