２－甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂制造技术

本发明专利技术涉及２－甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂，该乳剂是由重量体积比的２－甲氧基雌二醇０．０５％～０．５％、注射用油５％～５０％、乳化剂０．０５％～５％、等渗调节剂２％～６％、ｐＨ调节剂和余量为注射用水制成，其中２－甲氧基雌二醇和乳化剂用有机溶剂溶解，再减压蒸干除尽有机溶剂，得到药物乳化剂的液晶态或固体分散体，再加入经过滤的注射用油或过滤的水相混合物分散，搅拌得到初乳；再通过高压乳匀机，用ｐＨ调节剂调ｐＨ值，最后加注射用水至全量；再经过滤，封装，灭菌，冲热水冷却至室温，本发明专利技术是一种适合静脉注射给药的具有缓释能力的、体内具有靶向能力的纳米乳组合物，可克服口服制剂的缺陷，安全，可靠，是医学上的一大创新，具有巨大的社会和经济效益。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，特别是一种水难溶性抗癌药2-甲氧基雌二醇和静脉能被生理接受的辅料构成的纳米乳组合物2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂。二、
技术介绍
2-甲氧基雌二醇(1， 3， 5-三烯-2， 3， 17 0-三羟基-2-甲醚甾醇)是雌 二醇在体内的一生理代谢产物(Schumacher G等.J Cancer Res Clin Oncol. 127:405 410， (2001))，具有明显的抗肿瘤活性，其抗癌机理可能是 诱导肿瘤和内皮细胞凋亡(Lin HL等.Cancer. 92:500 509 (2001)),也有 抗肿瘤血管形成(Figg TO等.Invest New Drug. 20: 183 194(2002))以及 其能抑制肿瘤细胞的增生有关(Kumar AP等.Carcinog. 31:111 124 (2001))。 有学者在研究2-甲氧基雌二醇对骨髓瘤细胞的作用中也发现了 2-甲氧基雌 二醇是以时间剂量依赖的方式抑制细胞增殖，其在10umol/L时抑制作用最 强(Dingli D等.Clin Cancer Res. 8:3948 3954(2002))，这就要求2-甲氧 基雌二醇在用于临床时一方面需要达到一个有效的血药浓度，同时要求在体 内能够长时间维持一个有效的血药浓度。但是2-甲氧基雌二醇的I期临床研 究结果表明2-甲氧基雌二醇口服无规律，药代动力学参数和剂量之间缺乏相 关性(James J等，Invest New Drugs, 25:41 -48(2006))。所以2_甲氧 基雌二醇注射给药形式可解决其口服制剂的缺陷。2-甲氧基雌二醇是一种水中难溶性药物，水中溶解度小于5mg/L,对该类 药物的注射液一是可采用注射混悬剂，这种注射液要求药物具有较高的药理 活性，即有较小的给药剂量，并且只能肌内和皮下注射，但2-甲氧基雌二醇 的常规给药剂量需要达到400mg以上；二是以有机溶剂为溶剂、或采用乙醇 为溶剂加入聚氧乙烯氢化蓖麻油为增溶剂组成，使用有机溶剂及表面活性剂 增溶的注射液的致命缺陷是容易引起溶血和过敏反应，且缺乏缓释和靶向性， 如已经上市产品TAX01^明确规定在临床使用前需要使用皮质激素、抗组胺药先进行脱敏处理，即使这样TAXOI^在使用过程中还是出现较高的临床过敏反 应，使临床治疗的顺应性差。三、
技术实现思路
针对上述情况，为克服其不足，本专利技术之目的就是将水难溶性药物2-甲 氧基雌二醇和生物可接受的辅料一起构成可供静脉注射给药的、具有较好的 生物相容性的、有一定的缓释能力和耙向性的2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂。 其解决的技术方案是本专利技术由重量体积比的2-甲氧基雌二醇0.05% 0.5% (W/V)、注射用油5% 50%、乳化剂0.05% 5%、等渗调节剂2% 6%、 pH调 节剂和余量为注射用水制成[重量体积比是指固体物用克(g)计，液体物用 毫升(ml)计，即W/V，以下同]，其中先取2-甲氧基雌二醇0.05% 0. 5%和 乳化剂0.05% 5%用有机溶剂溶解，再减压蒸干除尽有机溶剂，得到药物乳化 剂的液晶态或固体分散体，再加入0. 22 p m微孔滤膜过滤的注射用油5% 50% 或0. 22 u m微孔滤膜过滤的水相混合物5% 50% (水相混合物由重量体积比的 乳化剂0.05% 5%、等渗调节剂2% 6%，余量为注射用水混合组成)分散， 搅拌得到初乳；再通过高压乳匀机三次以上(通过高压乳匀机的次数和最后 得到的纳米乳大小和均匀性有关)，操作压力5k 18k psi，用pH调节剂调 pH值为5.5 8.0，最后加注射用水至全量；再经0.45um微孔滤膜过滤，净 化氮气流保护充填封装，121'C高压灭菌20分钟，冲热水逐步冷却至室温， 即得本专利技术。本专利技术经试验表明是一种适合静脉注射给药的具有缓释能力的、 体内具有靶向能力的纳米乳组合物，可克服口服制剂的缺陷，安全，可靠， 其研制成功，是医学上的一大创新，具有巨大的社会和经济效益。四具体实施方式 以下结合实施例对本专利技术的具体实施方式作详细说明。 本专利技术组合物纳米乳剂由重量体积比(W/V)的2-甲氧基雌二醇0.05% 0.5% (W/V)、注射用油5% 50%、乳化剂0. 05% 5%、等渗调节剂2% 6%、 pH调节剂和余量为注射用水制成，其中先取2-甲氧基雌二醇0. 05% 0. 5%和乳化剂0.05% 5%用有机溶剂溶解，再减压蒸干除尽有机溶剂，得到药物乳 化剂的液晶态或固体分散体，再加入0. 22 u m微孔滤膜过滤的注射用油5% 5(F。或0.22um微孔滤膜过滤的水相混合物5y。 50。/。分散，搅拌得到初乳；再 通过高压乳匀机三次以上(通过高压乳匀机的次数和最后得到的纳米乳大小 和均匀性有关)，操作压力5k 18k psi，用pH调节剂调pH值为5.5 8.0， 最后加注射用水至全量；再经0.45ym微孔滤膜过滤，净化氮气流保护充填 封装，用旋转高压灭菌器12rC，灭菌20分钟，灭菌完毕，冲热水逐步冷却 至室温，即f寻本专利技术。本专利技术中所说的注射用油可以是大豆油、橄榄油、麻油、红花油、棉籽 油、藏红花油、玉米油、鸦胆子油、 一些中链油等可以为静脉注射生理可接 受的油中的任何一种或其两种、三种的混合物，其在组合物中的含量为组合 物总体积的5% 50%，优选15% 30%。本专利技术中所说的乳化剂可以是磷脂或泊洛沙姆或二者的混合物，在组合 物中的含量为重量体积的0.05% 5%，优选0.5% 4%，其中磷脂在组合物总 体积中含量为0.05% 5%，优选0.5% 3%;泊洛沙姆在组合物总体积中的含 量为0.05% 5%，优选0.1% 1%;若是二者混合物，其磷脂和泊洛沙姆的重 量比为10: 1 1: 5，优选5: 1 2: 1，含量为组合物总体积的0. 05% 5%。本专利技术中所说的磷脂包括天然磷脂、半合成磷脂和人工全合成磷脂，可 以是大豆磷脂、蛋黄卵磷脂、大豆氢化磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、二棕榈酰磷 脂、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺等任何一种，以及通 过特殊修饰的磷脂，如单(多)克隆抗体修饰的磷脂、半乳糖基修饰的磷脂、 特殊肽段修饰的磷脂等的任何一种，也可以是二种或二种以上的不同性质的 磷脂的混合物，如大豆磷脂和长循环功能的聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺的混合 物，大豆氢化磷脂和长循环功能的聚乙二醇-二硬脂酰乙醇胺的混合物。所说的磷脂和长循环功能的磷脂比例为1% 99%: 1% 99%，以80% 98%: 20% 2%较好，优选90% 95%: 10% 5%。所说的泊洛沙姆包括多种型号，如泊洛沙姆-188、泊洛沙姆-338、泊洛 沙姆-407等可以作为静脉生理可接受的型号，其中以泊洛沙姆-188最优。专利技术中所说的2-甲氧基雌二醇为目标药物，在组合物中的量为重量体积 的0. 05% 0. 5% (W/V)，优选0. 1% 0. 3% (W/V)。本专利技术中所说的等渗调节剂可以是葡萄糖、山梨醇、甘油及可以静脉注 射被生理接受的品种中的任何一种，其用量需根据组合物中的渗透压大小进 行调解，以组合物总体积重量百分比计葡萄糖的用量一般为3% 5%、山梨 醇的用量一般为3% 6%、甘油用量一般为2% 3%本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种２－甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂，其特征在于，由重量体积比的２－甲氧基雌二醇０．０５％～０．５％、注射用油５％～５０％、乳化剂０．０５％～５％、等渗调节剂２％～６％、ｐＨ调节剂和余量为注射用水制成，其中先取２－甲氧基雌二醇０．０５％～０．５％和乳化剂０．０５％～５％用有机溶剂溶解，再减压蒸干除尽有机溶剂，得到药物乳化剂的液晶态或固体分散体，再加入０．２２μｍ微孔滤膜过滤的注射用油５％～５０％或０．２２μｍ微孔滤膜过滤的水相混合物５％～５０％分散，搅拌得到初乳；再通过高压乳匀机三次以上，操作压力５ｋ～１８ｋｐｓｉ，用ｐＨ调节剂调ｐＨ值为５．５～８．０，最后加注射用水至全量；再经０．４５μｍ微孔滤膜过滤，净化氮气流保护充填封装，用旋转高压灭菌器１２１℃，灭菌２０分钟，冲热水逐步冷却至室温。

【技术特征摘要】
1. 一种2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂，其特征在于，由重量体积比的2-甲氧基雌二醇0.05％～0.5％、注射用油5％～50％、乳化剂0.05％～5％、等渗调节剂2％～6％、pH调节剂和余量为注射用水制成，其中先取2-甲氧基雌二醇0.05％～0.5％和乳化剂0.05％～5％用有机溶剂溶解，再减压蒸干除尽有机溶剂，得到药物乳化剂的液晶态或固体分散体，再加入0.22μm微孔滤膜过滤的注射用油5％～50％或0.22μm微孔滤膜过滤的水相混合物5％～50％分散，搅拌得到初乳；再通过高压乳匀机三次以上，操作压力5k～18k psi，用pH调节剂调pH值为5.5～8.0，最后加注射用水至全量；再经0.45μm微孔滤膜过滤，净化氮气流保护充填封装，用旋转高压灭菌器121℃，灭菌20分钟，冲热水逐步冷却至室温。2、 根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂，其特征在于， 所说的水相混合物由重量体积比的乳化剂0. 05% 5%、等渗调节剂2% 6%， 余量为注射用水混合组成。3、 根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂，其特征在于， 所说的注射用油可以是大豆油、橄榄油、麻油、红花油、棉籽油、藏红花 油、玉米油、鸦胆子油、 一些中链油等可以为静脉注射生理可接受的油中 的任何一种或其两种、三种的混合物，其含量最好为组合物总体积的15% 30%。4、 根据权利要求1所述的2-甲氧基雌二醇静脉纳米乳剂，其特征在于， 所说的乳化剂可以是磷脂或泊洛沙姆或二者的混合物，其中磷脂在组合物 总体积中含量最好为0.5% ...

【专利技术属性】
技术研发人员：张振中，张正全，刘伟，郭新红，胡海英，张丽娜，宋涵，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]