本发明专利技术涉及“补骨脂二氢黄酮在制备抗肿瘤，骨质疏松，老年痴呆药中的应用”，属于天然化合物医药领域，补骨脂二氢黄酮结构式见式（Ⅰ）。通过实验证明，式（Ⅰ）化合物，在低浓度条件下，不改变ＥＲα６６，ＥＲα４６和ＥＲα３６的表达。然而高浓度的化合物（Ⅰ）能同时抑制三者的表达；同时化合物（Ⅰ）能杀死表达ＥＲα６６，ＥＲα４６和ＥＲα３６的乳腺癌细胞ＭＣＦ７细胞。而式（Ⅰ）化合物也可作为雌激素受体ＥＲα３６的调节剂，用于治疗因雌激素受体ＥＲα３６的异常表达而引起的疾病，如肿瘤，骨质疏松，哮喘，心脏疾病或老年痴呆等病症。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属医药领域，涉及天然化合物在制备抗肿瘤药，骨质疏松，老年痴呆药物方面的 应用。技术背景雌激素是一种由内分泌系统产生的类固醇类激素，它在生殖系统、骨组织、心血管、 免疫系统及中枢神经系统中都发挥着重要的作用[J Cell Sci, 2003; 116 (4): 585-586]。雌激 素信号传递系统在调节细胞生长、分化和凋亡过程中都起到很大的作用。雌激素依赖型肿 瘤，如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌等的发生和发展都与雌激素有着密切的关系[J Steroid Biochem. Mol. Biol 2002， 81 (1): 1-24， J Mammary Gland Biol. Neoplasia, 1998， 3(1): 49-61, Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord; 2001, 1 (1): 1-12, Cancer Res 1998, 58(23): 5367-5373, J Psychiatry Neurosci， 2002;27(1): 1-27]，因此对雌激素受体的研究具有指 导抗雌激素和雌激素受体拮抗剂等药物的开发和应用和指导对雌激素依赖型肿瘤等疾病的 治疗的重要意义[Nat. Rev. Drug Discov 2004， 3 (11): 950-964]。目前已知的雌激素受体分为a、 e两种亚型。雌激素受体a在1958年被Toft和 Gorski等人[Proc. Natl. Acad. Sci. t/&4， 1966, 55 (6): 1574-1581]率先从老鼠子宫细胞中分离 得到，1986年Green [Nature, 1986, 320 (6058): 134-139]和Greene [Science, 1986， 231 (4742): 1150-1154]等人克隆得到第一个分子量为66kDa的人雌激素受体ERa ; 1996年，'Kuiper等 [Proc. Natl. Acad. Sci. f/&4, 19%, 93 (12): 5925-5930]从大鼠前列腺中克隆得到另一种雌激 素受体ERP 。此后，Mosselman等人[FEBS Lett. 19%， 392 (1): 49-53]从人睾丸组织中克隆 得到不完整的人ERe ; Ogawa[Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998, 243 (1): 122-126]和 Moore等人[Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, 247 (1): 75-78]相继克隆得到完整的人 ERP。雌激素受体ERa与ERe亚型具有类似的序列组成[FEBS Lett 2003, 546: 17-24, Biochem. Soc. Trans. 2003, 31: 56-59];它们都由三个独立但又相互作用的功能区组成位于 N端的A/B区，中间的C区，以及C端的D/E/F区。N端的A/B区是一个不依赖于配体的转 录活化区(AF-1)，负责与共活化因子的结合以及转录激活相关的耙基因(图1)。 C区是DNA 结合区，含有两个锌指结构，对于分子的二聚化以及和特定DNA序列的结合至关重要。C端的D/E/F区是一个配体结合区，由它介导配体的结合，受体的二聚化，核定位，以及配体 依赖的转录活化功能(AF-2)。根据传统理论，雌激素通过与细胞浆或核内的雌激素受体(ER)结合并通过调节基因转录而发挥生物功能。近十年来对雌激素信号通路又有了许多新的认识雌激素信号转导途径包括细胞核途径(经典途径)和细胞膜途径(非经典途径)。因此雌激素的生物效应，并 不完全依赖于配体-受体的细胞核激活途径，还可通过其他信号通路发挥作用。非经典雌激素信号通路在不同细胞产生的效应各异，例如17P雌二醇(E2e)可通过膜信号通路及P38 激酶和PI3K激酶调节心肌细胞调亡，从而对心血管系统具有保护作用[Curr. Treat. Options Cardiovasc. Med. 2001, 3 (1): 67-79];此外，细胞内几个重要的信号传导通路如G-蛋白信号 通路、磷脂酶C，腺苷酸环化酶及MAPK等信号传导通路都和非经典的雌激素膜信号通路有 相互作用[Trends in Endocrinol. Metabol., 2002, 13, 349-354]。人们广泛认为血清中的高水平 雌激素通过经典及非经典雌激素信号传导途径刺激腺管上皮细胞的持续增生，从而参与雌 激素依赖型肿瘤，如乳腺肿瘤、子宫内膜癌及卵巢癌的发生和发展。然而非经典雌激素膜 信号通路的作用目前尚不清楚。Flouriot等[EMBO, 2001, 19: 4688-4700]的研究发现除了全长的ER-a 66外还有一个 缺失了第一个外显子所编码的173个氨基酸的ER-a同源异构体。这个新发现的分子量为 46kDa的ER-a同源异构体被称为ER-a 46 ，而较早发现的分子量为66kDa的 ER-a [Nature, 1986, 320 (6058): 134-139; Science,1986, 231 (4742): 1150-1154]就被称为 ER-ci66。该异构体缺失了 AF1功能区，但保持了其他功能区的完整性。进一步研究发现 ER- a 46能竞争性抑制ER- a 66的AF1的功能，而对AF2的作用没有影响。2005年另一个分子量为36kDa的全新的ER-a的同源异构体被发现并克隆了 ，并将其 命名为ER- a 36[Biochem. Biophy. Res. Commu. 2005， 336: 1023 - 1027; Proc. Natl. Acad. Sci.2006, 103 (24): 9063-卯68]。该异构体从存在于ER- a 66基因的第一个内含子中的启 动子开始转录，经一小段外显子后，利用ER-a66的外显子2-6进行编码。因此，ER-a 36 缺失两个转录功能区AF1和AF2，但保留了 DNA结合功能区和二聚化功能区。重要的是 ER-a36激素配体结合区(ligaml binding domain)缺失了 8-12螺旋区(helix)，从而完全 改变了其与激素配体结合的专一性和亲和力(图1)。因此，ER-a 36具有和ER-a 66及ER-e 完全不同的激素配体结合能力，为筛选针对ER-a 36的特异性配体提供了结构基础。因ER- a 36缺失AF1和AF2功能区，ER- a 36本身缺失任何转录调节功能，但可以有效 地抑制ER-a 66介导的经典的雌激素核信号通路。ER-a 36主要分布在细胞膜和细胞浆中，少量分布于细胞核中。ER-a36从而可通过非经典的雌激素膜信号传导通路并经过MAPK/ERK 信号传递途径刺激细胞分裂[Proc. Natl. Acad. Sci. WS^， 2006, 103 (24): 9063-9068]。 ER-a36在不同的雌激素依赖型肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌中皆有高表达。丙此 ER-a 36介导的信号途径可能参与了多种雌激素依赖型肿瘤的形成和发展。本专利技术的目的是通过对天然有本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或式（Ⅰ）化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物＊＊＊（Ⅰ）在制备治疗与所有雌激素受体ＥＲ－α亚型和ＥＲ－β亚型相关疾病的药物中的应用，所述ＥＲ－α亚型包括ＥＲ－α３６，ＥＲ－α４６和ＥＲ－α６６。
【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或式(I)化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物id=icf0001 file=S2008101041535C00011.gif wi=101 he=25 top= 45 left = 64 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=no/>在制备治疗与所有雌激素受体ER-α亚型和ER-β亚型相关疾病的药物中的应用，所述ER-α亚型包括ER-α36，ER-α46和ER-α66。2. 根据权利要求1所述的应用，...
【专利技术属性】
技术研发人员：李靖，孟坤，
申请(专利权)人：北京珅奥基医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。