治疗皮肤病变的腙药剂制造技术

本发明专利技术揭示一种治疗过度增生性体表病变的方法，所述病变包括癌性或癌前病变，诸如疣或肛门生殖器癌，所述方法通过施用聚芳基一硝基或二硝基苯腙来进行，诸如（Ⅰ），其中Ｒ↑［１］是氢、羟基、２－或４－羟基苯基、乙酸根、亚硝基、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、二甲基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根或另一能够氢键结的水溶性亲电子基团；Ｒ↑［２］是Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＯＨ、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｎ↓［３］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＣＮ、４－ＨＯ－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＯＰＯ↓［２］ＯＨ、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＯＳＯ↓［２］Ｈ、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＮＨＭｅ↓［２］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＯＳＯ↓［２］Ｍｅ、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＣＯ↓［２］Ｈ或Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］Ｃｌ；且Ｘ是Ｃ↓［６］Ｈ↓［３］－２，４（ＮＯ↓［２］）↓［２］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－４（ＮＯ↓［２］）、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－３（ＮＯ↓［２］）或Ｃ↓［６］Ｈ↓［３］－２，４（ＮＯ↓［２］）↓［２］。在一特定实例中，Ｒ↑［１］是ＯＨ，Ｒ↑［２］是Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＯＨ且Ｘ是Ｃ↓［６］Ｈ↓［３］－２，４（ＮＯ↓［２］）↓［２］。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗皮肤病变的腙药剂的制作方法治疗皮4夫病变的腙药剂政府支持申明美国政府可具有本专利技术的某些权利。与本专利技术的开发相关的一些研究在美国国家癌 症研究所(National Cancer Institute)拨款号R43 CA89772-01下进行。相关申请案交叉参者本申请案是2005年8月24日申请的美国专利申请案第10/547,223号的部分延续案 (CIP),其是2004年2月27日申请的PCT/US2004/005845的国家阶段且主张2003年 2月28日申请的美国临时专利申请案第60/450,877号的权利。本申请案也主张分别在 2005年8月26日和2005年11月29日申请的美国临时专利申请案第60/711,825号和第 60/740,979号的早先申请日期的权利。这些先前申请案各自以引用的方式并入本文中。
-本专利技术涉及诸如与感染或炎症相关的过度增生性病变的皮肤病变的治疗。在特定实 例中，病变是肛门或生殖器的癌性或癌前病变，诸如阴茎癌、阴门癌或阴道癌。
技术介绍
体表充当与外界的界面。皮肤覆盖大部分外体表且帮助调节体温和保护以免受环境 影响。当进行其他重要生物功能时，内体表也保护以免受环境危害。举例来说，当进行 生殖功能时，子宫颈上皮保护子宫颈。肛门上皮是消化道的重要元件。口腔上皮布满口 腔且与潜在病原体和发炎因子频繁接触。这些外体表和内体表的保护功能使这些表面与 可能会损害它们的感染和发炎因子接触。举例来说，皮肤通过吸收辐射保护身体以免受 周围紫外辐对。这一辐射又引起随时间诱发诸如良性和恶性皮肤癌的过度增生性病变的 炎症和基因损伤。体表也是抵抗诸如病毒、细菌和真菌的感染病原体的重要屏障。虽然 体表通常保护以免受这些因子全身感染，但皮肤和粘膜表面的局部感染是普遍存在的问 题。慢性感染通常会产生更严重的问题，诸如疣和肿瘤。所述慢性感染的尤其严重的并 发症的实例是感染乳头瘤病毒(papillomavirus)的表面(诸如子宫颈上皮)的发育不良性或赘生性转化。肛门生殖器皮肤感染人类乳头瘤病毒(human papillomavirus, HPV)产生外植体疣 或扁平疣，且感染某些HPV基因型被认为是肛门生殖器癌的原因。传染性软疣 (Molluscum contagiosum)是与性病疣相关的痘病毒(poxvirus),其也感染这些组织且抗治疗。生殖器疣通常性传播，感染阴门、阴道壁、子宫颈和阴道周围的区域。在男性 中，可感染阴茎和周围区域，诸如会阴。在男性与女性中，肛门、直肠、口腔和咽喉是 其他感染的部位。即使那些不'产生恶性肿瘤的疣(皮肤疣(verrucae))也是重大问题。跖疣(Plantar warts)生长在脚底板上，当走路时引起疼痛且使周围皮肤变厚。丝状疣在眼睑、脸、脖 子或嘴唇上形成长的难看的小生长物。扁平疣呈现为脸上平滑的黄棕色斑，且皮脂溢性 疣通常见于老年人脸上。这些疣通常难看且难以治疗。在一些情况下，认为阴茎癌与HPV感染相关；然而，其他情况，反而认为由不良 的卫生所引起，尤其在未割包皮的男性中。生殖器和其他类型的疣的当前治疗通常具有破坏性且包括使用手术、激光消融、冷 冻疗法或腐蚀性化学品。肛门生殖器癌的治疗主要局限于外科切除术。诸如阴茎或阴门 的外生殖器上的这种手术通常引起严重的外形损伤和心理创伤。已知皮缺的许多其他过度增生性病变。它们包括以下病状诸如银屑病，其中表皮 细胞增生的增加伴随有皮肤炎症；和单纯疱疹感染，其与疼痛性泡状出疹相关。简便且有效的治疗过度增生性体表病变将是有利的，所述病变包括癌性和癌前病 变，诸如皮肤癌和疣。
技术实现思路
本文揭示一种治疗过度增生性体表病变的方法，所述方法通过向病变施用有效量的以下化合物来进行<formula>formula see original document page 11</formula>其中W是氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸根、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、二甲 基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根；R2是C6H5、 C6H4OH、 C6H4N3、 C6H4CN 、 4-HO-C6H4-C6H4 、 C6H4OP02OH 、 C6H4OS02H、 C6H4NH2、 C6H4NHMe2、 C6H4OS02Me、 C6H4OCO(CH2)xC02H或C6H5C1;X是C6H3-2,4(N02)2、 C6H4-4(N02)、 C6H4-3(N02)或C6H3-2,4(N02)2;R3 = -O-、 -S-、 -CH2-、 -N-、 一、 -CHA-和-CHOA-;其中A =芳基、酯、酰胺、脂 质、碳水化合物或肽；Y = H、 (CH)XCH3 (x = 0-12)、 -S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰 胺；且Z = H、 (CH)XCH3 (x=0-12)、 -S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺。 在一特定实例中，化合物是2，4-二硝基苯腙(称为A-007)，其中化合物是<formula>formula see original document page 12</formula>且R1是OH、 R2是C6H4OH且X是C6H3-2,4(N02)2。可使用这些化合物治疗内体表或外体表病变。这些病变可包括肛门生殖器病变，诸 如生殖器或肛门病变，例如疣或恶性肿瘤，诸如原发性恶性肿瘤。在特定揭示的实例中， 病变是内部损伤，诸如女性生殖道生殖器疣，诸如子宫颈疣。在一实施例中，病变是癌 前病变。实际上，在一些实例中，病变是乳头瘤病毒相关病变，诸如HPV诱发病变。 在其他实例中，病变是非性病疣，诸如跖疣，丝状疣、扁平疣或皮脂溢性疣。在某些实 施例中，可使用所揭示的化合物发挥预防性作用，诸如通过治疗癌前病变和预防或延迟 组织肿瘤形成。化合物尤其适于治疗由多种病理引起的生殖器病变，包括阴道癌和外生 殖器癌，诸如阴茎或阴门的原发性癌。在特定实例中，例如通过将颗粒注射或放置到病变中，将化合物局部施用于体表病 变或导入皮肤中。或者，以衬垫形式将药剂施用于病变，且将衬垫延长期限留在病变上 方适当位置处，诸如一天或一天以上或一周或一周以上。在其他实例中，病变是由感染或炎症诱发的皮肤病变。病变可能是病毒性诱发病变， 诸如疣，例如乳头瘤病毒诱发疣。或者，所治疗的病变是皮肤的细菌(例如，葡萄球菌) 或病毒(例如，疱疹病毒)感染或皮肤赘生物(例如，皮肤癌，诸如鳞状或基底细胞癌 或原发性黑色素瘤)。由参考附图进行的以下数个实施例的详细描述，所述方法的前述和其他目标、特征 和优点将变得更加显而易见。 附图说明图1是4，4'—二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙(A-007)与CD45+T-淋巴细胞表面受 体之间的相互作用的示意图。 图2说明A-007的结构式。 图3是A-007共振结构的示意图。具体实施方式 /.裙与A-007: 4，4'-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯腙APC:抗原呈递细胞DNP: 二硝基苯腙HPV:人类乳头瘤病毒PTP:蛋白质酪氨酸磷酸酶〃.术淳除非另有说明，否则根据常规用法使用技术术语。如果任何下列术语与已以引用的 方式并入的文献冲突，那么应以本文所陈本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗疣的方法，其包含对所述疣施用有效量的化合物，所述化合物包含：＊＊＊其中Ｒ↑［１］是氢、羟基、２－或４－羟基苯基、乙酸根、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、二甲基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根；Ｒ↑［２］是Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＯＨ、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］Ｎ↓［３］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＣＮ、４－ＨＯ－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＯＰＯ↓［２］ＯＨ、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＯＳＯ↓［２］Ｈ、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＮＨ↓［２］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＮＨＭｅ↓［２］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＯＳＯ↓［２］Ｍｅ、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＯＣＯ（ＣＨ↓［２］）↓［ｘ］ＣＯ↓［２］Ｈ或Ｃ↓［６］Ｈ↓［５］Ｃｌ；Ｘ是Ｃ↓［６］Ｈ↓［３］－２，４（ＮＯ↓［２］）↓［２］、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－４（ＮＯ↓［２］）、Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］－３（ＮＯ↓［２］）或Ｃ↓［６］Ｈ↓［３］－２，４（ＮＯ↓［２］）↓［２］；Ｒ↑［３］＝－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＨ↓［２］－、－Ｎ－、－、－ＣＨＡ－和－ＣＨＯＡ－；其中Ａ＝芳基、酯、酰胺、脂质、碳水化合物或肽；Ｙ＝Ｈ、（ＣＨ）↓［ｘ］ＣＨ↓［３］（ｘ＝０－１２）、－Ｓ－ＣＨ↓［３］、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺；且Ｚ＝Ｈ、（ＣＨ）↓［ｘ］ＣＨ↓［３］（ｘ＝０－１２）、－Ｓ－ＣＨ↓［３］、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-8-26 60/711,825;US 2005-11-29 60/740,9791.一种治疗疣的方法，其包含对所述疣施用有效量的化合物，所述化合物包含其中R1是氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸根、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、二甲基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根；R2是C6H5、C6H4OH、C6H4N3、C6H4CN、4-HO-C6H4-C6H4、C6H4OPO2OH、C6H4OSO2H、C6H4NH2、C6H4NHMe2、C6H4OSO2Me、C6H4OCO(CH2)xCO2H或C6H5Cl；X是C6H3-2，4(NO2)2、C6H4-4(NO2)、C6H4-3(NO2)或C6H3-2，4(NO2)2；R3＝-O-、-S-、-CH2-、-N-、-、-CHA-和-CHOA-；其中A＝芳基、酯、酰胺、脂质、碳水化合物或肽；Y＝H、(CH)xCH3(x＝0-12)、-S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺；且Z＝H、(CH)xCH3(x＝0-12)、-S-CH3、腈、氨基、硝基、叠氮基、琥珀酸根或酰胺。2.根据权利要求l所述的方法，其中所述疣是非性病疣。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述疣是跖疣、丝状疣、扁平疣或皮脂溢性疣。4.根据权利要求l所述的方法，其中所述疣是肛门生殖器疣。5.根据权利要求4所述的方法,其中所述疣是肛门、子宫颈、口腔、阴茎、阴道或阴6.根据权利要求4所述的方法,其中所述疣是乳头瘤病毒相关疣7. 根据权利要求4所述的方法,其中所述疣是HPV诱发疣。 门疣。8.根据权利要求1所述的方法,其中所述疣是外体表疣。9. 根据权利要求1所述的方法, 其中所述疣是内体表疣。10.根据权利要求9所述的方法,其中所述疣是子宫颈疣。11. 根据权利要求1所述的方法，其中治疗所述疣包含在局部医药载剂中提供所述化合 物和将所述化合物局部施用于所述疣。12.根据权利要求1所述的方法，其中治疗所述疣包含在引入所述疣中或所述疣附近的 颗粒中提供所述化合物。13.根据权利要求11所述的方法，其中所述疣是跖疣。14.根据权利要求l所述的方法，其中所述化合物是<formula>formula see original document page 4</formula>;且R1、 112和X如权利要求1中所述。15.根据权利要求l所述的方法，其中所述化合物是:<formula>formula see original document page 4</formula>;且R1、 R2、 RS和X如权利要求1中所述。16.根据权利要求l所述的方法，其中所述化合物是:<formula>formula see original document page 4</formula>R1、 R2、 R3、 X、 Y和Z如权利要求1中所述。17. 根据权利要求l所述的方法，其中R'是OH，l^是C6H40H且X是C6H3-2，4(N02)2。18. 根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物是2,6-二苯亚甲基环己酮-2,4-二硝基苯腙。19. 一种治疗过度增生性体表病变的方法，其包含向所述病变施用有效量的化合物，所述化合物包含:<formula>formula see original document page 5</formula>其中W是氢、羟基、2-或4-羟基苯基、乙酸根、磷酸根、叠氮基、腈、氨基、 二甲基氨基、硫酸根、甲基磺酸根、磷酸根、琥珀酸根；R2是C6H5、 C6H4OH、 C6H4N3、 C6H4CN、 4-HO-C6H4-C6H4 、 C6H4OP02OH、 C6H4OS02H、 C6H4NH2、 C6H4NHMe2、 C6H4OS02Me、 C6H4OCO(CH2)xC02H或 C6H5C1;X是C6Hr2,4(N02)2、 C6H4-4(N02)、 C6H4-3(N02)或C6H3-2,4(N02)2;R3 = -0-、 -S-、 -CH2-、 -N-、 一、 -CHA-和-CHOA-;其中A =芳基、酉旨、酰胺、 脂质、碳水化合物或肽...

【专利技术属性】
技术研发人员：李罗伊摩根，
申请(专利权)人：德克泰克公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]