海绵核苷作为镇痛剂的用途制造技术

描述了海绵核苷作为镇痛剂的用途，特别是用于治疗痛觉过敏。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种镇痛剂并且涉及使用该镇痛剂预防、治疗或改善疼 痛的方法。
技术介绍
疼痛有两种组元，各自涉及感觉神经元的激活。当感觉神经元^皮刺 激，例如作为皮肤上的加热或压力的结果时，第一种组元是早期或即时 期。第二种组元是使先前受损伤的组织受神经支配的感觉机制增加的敏 感性的结果。这第二种组元被称为痛觉过敏(hyperlagesia)，并涉及 由组织损伤引起的慢性疼痛的所有形式，但不涉及疼痛知觉的早期或即 时期。因此，痛觉过敏是一种由组织损伤引起的升高的疼痛知觉的状况。 这种状况是神经系统的自然反应，该神经系统显然被设计促使受损伤的 个体保护受损害的组织，给组织修复发生以时间。有两种已知的这种状 况的潜在原因，即感觉神经元活性的增加和发生于脊髓中的感受伤害信 息的神经元处理的变化。在慢性炎症(例如类风湿性关节炎)的状况中 和当感觉神经损伤发生时(即神经病性疼痛)，痛觉过^t可被衰弱。已知两大类镇痛剂(i )非甾族抗炎药物(NSAIDs )和有关的COX-2 抑制剂；以及(ii)基于吗啡的阿片剂。两类镇痛剂在控制正常即时疼 痛，或感受伤害疼痛中都是有效的。然而，他们对抗一些类型的痛觉过 敏，例如神经病性疼痛则较少有效。因为由施用这些化合物引起的副作用，以及患者可能对它们上瘾的可能性，许多医师不愿意以影响神经病性疼痛所需要的高剂量开阿片剂处方。NSAIDs比阿片剂作用弱许多， 因此需要甚至更高剂量的这些化合物。然而，这是不受欢迎的，因为这 些化合物引起胃肠道的刺激。已知腺苷Al受体激动剂起强力镇痛剂的作用(Sawynok，Eur J Pharmacol.(1998)347，l-ll)，以及已知腺苷A2A受体激动剂起抗炎剂 的作用。然而， 一般排除了基于腺苷的疗法的开发，因为它们有不可接 受的副作用。选择性Al受体激动剂引起心动过緩，以及A2A受体激动 剂引起普遍的血管舒张，随之发生低血压和心动过速。因此，存在提供镇痛剂的需要，该镇痛剂足够强效以控制神经病性 综合征、炎性综合征和其它痛觉过敏综合征中的疼痛知觉，并且没有严 重的副作用或使患者对它们成瘾。海绵核苷为一种化合物，1945年首先从热带海洋海绵0用tote幼/a c一中将它分离出来(Bergmann和Feeney， J .Org, Chem. (1951) 16， 卵l， Ibid (1956) 21， 226 )。海绵核苷为第一种在自然界中发现的甲氧嘌 呤，并且也被称为2-甲氧腺苷，或9H-嘌呤-6-胺，9-a-D-阿糖呔喃-2-曱氧基。Bartlett等描述了海绵核苷的第一种生物学活性(J. Med. Chem. (l981) 24， 947-954 )，他显示这种化合物在大鼠中具有肌肉松弛、低温、炎活性)。:、，、、 、 、，'海绵核苷对大鼠腺苷Al和A2A受体的亲和力已被测定。获得的 Kd值对Al受体是340 nM,对A2A受体是1.4nM (Daly等，Pharmacol. (l993) 46， 91-100 )。在豚鼠中，在分离的心脏制备物中检测了海绵核苷 的功效，并且获得的EC50值对腺苷Al和A2A受体分别为10jiM和 0.7jiM (Ueeda等，J Med Chem (1991) 34， 1334-1339 )。在二十世纪九 十年代早期，其它的腺苷受体(A2B和A3受体)被克隆，但从未研究 海绵核苷在这些受体上的活性。随着越来越多强效和受体选择性新化合 物被合成，这种化合物的低效能和差受体选择性导致它很大程度上被忽视。
技术实现思路
令人惊奇地发现，海绵核苷当被给予哺乳动物时，在增加的疼痛敏 感性的状况(例如神经病性和炎性痛觉过敏)中引起显著的疼痛减轻， 不引起对使用嘌呤受体激活剂预期的显著副作用。根据本专利技术，提供了海绵核苷在制备用于预防、治疗或改善疼痛的 药物中的用途。在本说明书中使用术语海绵核苷，，以包括海绵核苷游离碱，或海绵 核苷的药学上可接受的盐。根据本专利技术的海绵核苷的用途，特别地涉及除如上所述疼痛的早期 或即时期以外的疼痛的预防、治疗或改善，并且尤其涉及痛觉过敏的预 防、治疗或改善。根据本专利技术，还提供了一种预防、治疗或改善疼痛(特别是痛觉过 敏)的方法，该方法包括对需要这样的预防、治疗或改善的受试者施用 海绵核苷。令人惊奇地发现，即使当以预期产生很低于已知激活腺苷受体的那些浓度的浓度的剂量被施用时，海绵核苷在抑制患有神经病性和炎性疼痛的哺乳动物中的疼痛知觉中有效。因此，海绵核苷能治疗神经病性和 炎性疼痛而不引起与施用其它腺苷受体激动剂有关的显著副作用。在施用海绵核苷后，没有观察到对正常生理学伤害感受的镇痛效果。因为痛觉过敏是直接对感觉神经，或对受感觉神经支配的组织的组 织损害的结果，所以有许多其中疼痛知觉包括痛觉过敏的组元的疾病或 状况。可以将海绵核苷作为抗痛觉过敏药使用，用于预防、治疗或改善作为神经病的结果引起的痛觉过敏，包括肠疼痛、背疼痛、癌疼痛、HIV 疼痛、幻肢疼痛、手术后疼痛、糖尿病性神经病、多发性神经病、疱瘆 后神经痛和三叉神经痛。涉及损害含有神经病性疼痛组元的感觉神经的其他疾病或状况包 括胰腺疼痛、骨盆/会阴疼痛、下背疼痛、胸疼痛、心脏疼痛、骨盆疼痛/PID、关节疼痛(例如，与肌腱炎、滑嚢炎、急性关节炎有关的)， 颈疼痛、产科疼痛(分娩或剖腹产术部位)、慢性神经病性疼痛、失败 的背部外科疼痛、身体创伤后疼痛(包括由枪伤、道路交通事故或烧伤 引起的疼痛)、疤痕组织疼痛、急性带状疱瘆疼痛、急性胰腺炎贯穿疼 痛(癌)、或用于预防、治疗或改善神经病性疼痛或由纤维肌痛、肌筋 膜(myofascial)疼痛综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、坐骨神经 痛或腰神经根病、推管狭窄、颞下颌关节障碍、肾绞痛、痛经/子宫内 膜异位症引起或与它们有关的其它疼痛。可以将海绵核苷作为抗痛觉过敏药使用，用于预防、治疗或改善作 为炎性疾病的结果引起的痛觉过敏，包括肠疼痛、背疼痛、癌疼痛、纤 维肌痛、手术后疼痛、骨关节炎和类风湿性关节炎。因为它们与慢性炎症有关，其中痛觉过敏在疼痛知觉中起突出作用 的其它疾病或状况包括其它的关节炎状况例如类风湿性脊推炎、痛风性 关节炎或哮喘、慢性阻塞性肺病、纤维变性、多发性硬化、脓毒症、脓 毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性休克、中毒性休克、出血性休克、 成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、器官移植排斥、癌继发性疼痛、HIV、 慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、再灌注损伤、移植物对 宿主排斥、多发性硬化、重症肌无力、同种异体移植物排斥、由于感染 引起的发热和肌痛、AIDS有关的综合征(ARC)、瘢痕疙瘩形成、瘢 痕组织形成、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎和pyresis、应激性肠综合征、 骨质疏松、脑型疟、细菌性脑膜炎、或来自两性霉素B治疗、白细胞介 素-2治疗、OKT3治疗或GM-CSF治疗的不良作用。与上面疾病或状况中许多种有关的疼痛相对地对NSAIDs和阿片制 剂耐受。将理解，海绵核苷可与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂一起 被施用。海绵核苷的合适剂量将随着被治疗者的年龄、性别和体重，以及施用途径而变化。优选地以一定的剂量施用海绵核苷，所述剂量引起的血浆浓度是在 与将被给予所述剂量的受试者同种的本文档来自技高网...

【技术保护点】
海绵核苷在制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途，其中海绵核苷的施用剂量为至少０．０５ｍｇ／ｋｇ。

【技术特征摘要】
GB 2002-12-9 0228723.31.海绵核苷在制备用于预防、治疗或改善疼痛的药物中的用途，其中海绵核苷的施用剂量为至少0.05mg/kg。2. 根据权利要求l的用途，其中所述疼痛为痛觉过敏。3. 根据权利要求2的用途，其中所述痛觉过敏为神经病性疼痛。4. 根据权利要求1的用途，其中所述疼痛由造成感觉神经元损伤 的疾病引起或与造成感觉神...

【专利技术属性】
技术研发人员：P理查森，
申请(专利权)人：剑桥生物工艺有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]