通过二羧化物中间体制备苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐的方法技术

本发明专利技术涉及通过二羧化物中间体从含苯氧基的化合物制备苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐的方法。通过这种方法制备的苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐适合于在向动物给药的经口服或其他途径呈递活性剂的组合物中使用。而且，本发明专利技术涉及向靶点呈递活性剂，诸如生物或化学活性剂的苯氧基二羧酸及其盐。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及通过二羧化物中间体从含苯氧基的化合物制备苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐的方法。通过这种方法制备的苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐适合于在向动物给药的经口服或其他途径呈递活性剂的组合物中使用。而且，本专利技术涉及向靶点呈递活性剂，诸如生物或化学活性剂的苯氧基二羧酸及其盐。
技术介绍
第WO 01/32596号国际出版物公开了呈递活性剂的苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐，以及制备它们的方法。制备苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐的替代方法将是有用的，特别是当原料物质昂贵，产率低而且反应条件难时。因此，需要制备苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐的更简单且更经济的方法。专利技术概述本专利技术涉及通过二羧化物中间体从含苯氧基的化合物制备苯氧基链烷酸、链烯酸或炔酸或其盐的方法。本专利技术包括具有下式的二羧化物中间体 其中R1、R2、R3和R4独立地是H、-OH、卤素、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C1-C4烷氧基、-C(O)R12、-NO2、-NR9R10或-N+R9R10R13(R14)-；R5是H、-OH、-NO2、卤素、-CF3、-R15R16、-N+R15R16R17(R18)-、酰胺、C1-C12烷氧基、C1-C12烷基、C2-C12链烯基、氨基甲酸酯、碳酸酯、脲或-C(O)R19；R7是直链或支链的C1-C20亚烷基、C2-C20亚链烯基或C2-C20亚炔基(alkynylene)；R7是以C1-C4烷基、C1-C4链烯基、氧、氮、硫、卤素、-OH、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基或乙烯基任选取代的；R7是以芳基、杂芳基、乙烯基、氧、氮或硫任选中断(interrupted)的；R8和R11独立地是C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基；R9、R10和R13独立地是H或C1-C10烷基；R12是H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基或-NH2；R14和R18独立地是卤化物、氢氧化物、硫酸盐(sulfate)、四氟硼酸盐(tetrafluoroborate)或磷酸盐；R15、R16和R17独立地是H、C1-C10烷基、以-COOH取代的C1-C10烷基、C2-C12链烯基、以-COOH取代的C2-C12链烯基、-C(O)R20；R19是-H、C1-C6烷基或C2-C12链烯基；且R20是-OH、C1-C10烷基或C2-C12链烯基。根据一项优选实施方案，R1、R2、R3、R4和R5独立地是氢、羟基、卤素和C1-C4烷氧基；R7是直链或支链的C1-C20亚烷基、C2-C20亚烯基或C2-C20亚炔基；R7是以C1-C4烷基、C1-C4链烯基、氧、氮、硫、卤素、-OH、G1-C4烷氧基、芳基、杂芳基或乙烯基任选取代的；R7是以芳基、杂芳基、乙烯基、氧、氮或硫任选中断(interrupted)的；且R8和R11独立地是C1-C4烷基或C1-C4卤烷基。根据另一项实施方案，R1、R2、R3、R4和R5选自氢、羟基、卤素、甲氧基和乙氧基。根据再一项实施方案，R7是C7-C12亚烷基且更优选是直链C7-C12亚烷基。二羧化物中间体可通过用二羧化物烷化剂烷化含苯氧基化合物制备。在一项实施方案中，苯氧基链烷酸、链烯酸或炔酸通过水解二羧化物中间体制备。在另一项实施方案中，苯氧基链烷酸、链烯酸或炔酸通过二羧化物中间体脱去羧基制备。二羧化物中间体可任选在被脱去羧基前或后水解。优选在经历脱去羧基前水解二羧化物中间体。通过这种方法制备的苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐适合于在向动物给药的经口服或其他途径呈递活性剂的组合物中使用。先有技术公开的许多烷化剂，诸如象在第WO 01/32596号国际出版物公开的因而引入作为参考的8-溴-辛酸乙酯，是从本专利技术的二羧化物烷化剂制备的。先有技术的转化二羧化物化合物为烷化剂的方法常常昂贵且耗费时间。例如，通过包括昂贵的蒸馏步骤的多步骤方法从2-(6-溴己基)丙二酸二乙酯制备8-溴-辛酸乙酯。本专利技术的方法减少制备烷化的水杨酰胺所需的合成步骤数，且因此降低它们的生产费用和时间。专利技术者还发现具有下式的二羧基化合物及其盐， 其中，R1、R2、R3、R4、R5和R7如上所定义，促进呈递活性剂。根据优选实施方案，R7是-(CH2)n-，其中n是4-10并更优选为7-9。本文中所用术语“呈递剂(delivery agents)”和“呈递剂化合物(delivery agentcompounds)”指本专利技术的二羧基化合物和通过本专利技术的方法制备的苯氧基链烷酸、链烯酸和炔酸及其盐。一项实施方案是包括至少一种呈递剂化合物和至少一种活性剂的组合物。与无呈递活性剂给予该活性剂相比，这些组合物呈递活性剂给生物系统增加或改善了该活性剂的生物利用率。还提供了包括该组合物的剂量单位形式。剂量单位可以是液体或诸如片剂、胶囊或包括粉剂或香囊(sachet)的颗粒剂的固体形式。另一项实施方案是通过向动物施用含至少一种呈递剂化合物和活性剂的组合物，向需要该活性剂的动物给予活性剂的方法。优选的给药途径包括口服、结肠内和肺途径。再一项实施方案是通过施用本专利技术的组合物在动物体内治疗疾病或获得所需生理效应的方法。再一项实施方案是通过混合至少一种呈递剂化合物和至少一种活性剂制备本专利技术组合物的方法。专利技术的详细描述本文中所用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”(还有“亚烷基”、“亚链烯基”和“亚炔基”)分别包括直链和支链烷基、链烯基和炔基取代基。本文中所用的术语“取代的”指以一种或多种C1-C4烷基、C2-C4链烯基和C2-C4炔基取代的化合物。本文中所用的术语“苯氧基”指含有连接到氧原子的苯基的部分。该苯基可以是取代的或未取代的。优选地，含苯氧基化合物的苯氧基的氧原子结合于离去基团。合适的含苯氧基化合物包括但不限于具有下式的化合物 其中R1、R2、R3、R4和R5如上述所定义；且R6是离去基团(例如H)。合适的含苯氧基化合物的一个实例是1，4-二羟基苯。烷化所述含苯氧基化合物用二羧化物烷化剂烷化形成二羧化物中间体。合适的二羧化物烷化剂包括但不限于具有下式的化合物 其中R7是直链或支链的C1-C20亚烷基、C2-C20亚链烯基或C2-C20亚炔基；R7是以C1-C4烷基、C1-C4链烯基、氧、氮、硫、卤素、-OH、C1-C4烷氧基、芳基、杂芳基或乙烯基任选取代的；R7是以芳基、杂芳基、乙烯基、氧、氮或硫任选中断的；R8和R11独立地是C1-C4烷基或C1-C4卤烷基；且X是合适的离去基团。合适的离去基团包括但不限于卤素和醇。两个优选的离去基团是氯和溴。优选地，R8和R11独立地是C1-C4烷基。优选地，R8和R11相同。R7优选是C4-C12亚烷基且更优选为C7-C9亚烷基。优选的二羧化物烷化剂具有下式 其中R20和R21独立地是C1-C4烷基；X是合适的离去基团；且n是2-12的整数。优选地，n范围是3-10，更优选为4-8，最优选6-8。二羧化物烷化剂的非限制性实例包括2-(6-溴己基)丙二酸二乙酯和2-(8-溴辛基)丙二酸二乙酯，其可从Allied Signal，Inc.Morristown，NJ商购。先有技术公开的许多烷化剂，诸如象在第WO 01/32596号国际出版物公开的8-溴-辛酸乙酯，是从本专利技术的二羧化物烷化剂制备的。先有技本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种从含苯氧基化合物制备二羧基化含苯氧基化合物的方法，所述方法包括用二羧化物烷化剂烷化含苯氧基化合物形成二羧基化含苯氧基化合物的步骤（ａ）。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JN伯纳蒂诺，
申请(专利权)人：艾米斯菲尔技术有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]