包含透明质烷和治疗抗体的治疗组合物以及治疗方法技术

本发明专利技术总地涉及细胞疾病或病症、例如与异常细胞增殖有关的疾病和病症的治疗和预防方法。更具体地，本发明专利技术提供了包含治疗抗体和透明质烷的组合物和它们在治疗或预防细胞疾病和病症中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术总地涉及细胞疾病或病症、例如与异常细胞增殖有关的疾 病和病症的治疗和预防方法。更具体地，本专利技术提供了包含治疗抗体 和透明质烷的组合物和它们在治疗或预防细胞疾病和病症中的应用。现有技术在下文中提及的所有科学引文、专利、专利申请和生产商的技术 说明书，都通过参考引用整体并入本文。癌症是一种过度增殖细胞疾病，它发生在缺乏对细胞周期的正常遗传或生化控制情况下细胞群体复制时。仅在美国，在1990-1994年 有2， 604， 650人死于癌症，影响的男性(53%)超过女性(47%)。最庞大 的癌症死亡是肺癌(约30%)、结肠和直肠癌(约11%)、乳癌(约8%)和 前列腺癌(约6. 5%)的结果。在女性中，最常见的癌症是乳癌(31%)、 肺癌(12%)、结肠和直肠癌(12%)、子宫癌(6%)和卵巢癌(4%)。在历史上，癌症治疗通常需要包含手术、放射和化疗中的一种或 多种的治疗方案。最近，已经开发了针对癌症靶物的治疗抗体。这些 抗体被用作肠胃外细胞毒素，且表现出剂量依赖性的功效和毒性。全 身化疗是可用于局部或播散的恶性疾病的主要治疗。无论是治愈的还 是姑息的化疗，都需要多个治疗周期，其中化疗剂表现出剂量-响应效 应，且细胞杀死与药物暴露相关联。开发胖瘤选择性治疗的大多数治疗途径聚焦在恶性和健康组织之 间的形态和功能差异上。设计成利用形态差异的药物依赖于癌细胞的 快速增殖，所述快速增殖同时需要经常由新血管形成过程满足的有效 的氧和营养供给。产生的肿瘤脉管系统是有缺陷的，这允许大分子穿 透入血管外空间，且由于较差的肺瘤内淋巴引流，在恶性部位内会存在大化合物的优先积累。对肿瘤细胞在代谢上有效且能动的功能要求，会导致许多肿瘤特 异性受体的过表达，这些受体可以用作通过针对这些表位的特异性配 体主动递送抗癌剂的选择性靶物。克服现有癌症疗法的较差特异性的 一种机制是，使用针对肿瘤特异性的受体或分子的抗体，此外治疗抗 体在许多疾病的治疗和预防中具有成为有效试剂的潜力。人源化的和去免疫的(deimmunized)抗体具有巨大潜力，尽管通 常需要以高剂量递送，且生产成本昂贵。有效的抗体靶向的一个前提是，抗体应该能穿透组织。另外，优选地具有局部控制释放方法，将 抗体递送到疾病部位。但是，当将抗体与递送栽体结合时，经常产生 配制方面的挑战。抗体穿透是肺瘤-相关治疗抗体的一个具体问题，研 究也已经证实，高亲和力片段会停留在肿瘤周围，而中等和低亲和力 片段似乎得到更好的穿透。在这样的情况下，抗体的非特异性靶向成 为一个问题。随着单克隆抗体的开发已经从小鼠抗体转移至嵌合的、人源化的 和去免疫的抗体，已经观察到抗-抗体应答的降低，但是，在临床环境 中，存在重复或长期治疗的潜在问题。抗体疗法的另一个可能的副作 用是细胞因子释放，这通过免疫效应细胞的募集来介导。因此，需要 开发可以提高功效或降低抗体或抗体片段的副作用的抗体制剂。专利技术概述在本说明书中，除非上下文另有要求，词语包含或变体例如 包括，应当理解为包括所述元件或整数或元件或整数的集合，而不是排除任何其它的元件或整体或者元件或整体的集合。本专利技术部分地基于透明质烷(HA)和其衍生物和合成和化学修饰形式和盐与治疗抗体或其片段、类似物、衍生物、部分、嵌合体或去免 疫形式相组合用于促进抗体向患病部位的有效递送的应用，这会产生 对增殖性细胞疾病的最低毒性但是有效的治疗方案。因此，本专利技术提供了抗体制剂和对细胞疾病和病症的治疗和预防方法。因此，本专利技术的一个方面提供了一种制剂，其包含HA或其衍生物 或合成或化学修饰形式或盐，和治疗抗体或其片段、类似物、衍生物、 部分、嵌合体或去免疫形式，以及可选地一种或多种药学可接受的载 体、稀释剂和/或赋形剂。由于HA以高浓度施用，存在HA的持续不断的内化作用，这意味 着在HA的体积域内平衡的任意抗体被共同内化，导致药物或药物组合 物的浓缩的细胞内释放。另夕卜，HA与非内化受体的结合，可以促进HA/ 治疗抗体糖萼的形成，后者可以确保抗体延长时间停留在细胞表面， 导致增强的对抗体表位的可用性。根据本专利技术，与在没有HA的情况下使用抗体相比，HA和抗体的 组合会产生提高的抗体功效。提高的功效包括增强的抑制癌细胞增 殖或对癌细胞产生细胞毒性作用导致更低的肿瘤负荷的效力。本专利技术 的抗体制剂被提议用于治疗或预防细胞疾病。本专利技术部分地基于下述测定，即HA和其衍生物、合成或化学修饰 形式和盐，不仅会抑制细胞本身，而且也允许在标准的、更低和更高 的剂量安全地施用选定的抗体来治疗受试者，包括人和动物。体内施 用透明质烷和抗体的组合，也会增强这些试剂对难治细胞的治疗作用， 从而预防多药抗性的随后出现。通过HA的提供细胞内化作用的备选途 径(即通过溶酶体加工系统)的能力，HA和治疗抗体的组合会敏化否 则通过固有或获得的抗性机理而对治疗抗性的细胞。本专利技术预见到的抗体包括对与细胞疾病有关、或具有与细胞疾病 有关的潜力的靶细胞类型特异性的任意抗体。这样的抗体的实例包括: ABX-EGF; 阿仑单抗；Apoliz画b;贝伐单抗；Cantuzumab; 西妥昔 单抗；cG250; cmc-544;达珠单抗；依帕珠单抗；erlotinib; 吉 姆单抗奥佐米星；hA20; HCBE-11; Hun901;替伊莫单抗；IDEC 159; 英夫利昔单抗；Lumiliximab; mAb 3F8; mAb b43. 13; mAb BC8; mAb CC49-5 CH2; mAb Chl4. 18; mAb CP-675， 206; mAb HeFi-l; mAb Hu3S193; mAb HuGl-M195; mAb huHMFGl; mAb J591; mAb MDX-CTLA4;mAb MiK-p-l; MDX-010; MEDI-507; MLN2704; Pertuzumab; RAV12; 利妥昔单抗；SGN-30; SGN-40;托西莫单抗；群司珠单抗(赫赛汀)； TRM-1 (TRAIL Rl Mab);和钇-ibri tu迈omab。本专利技术的一个具体实施方案涉及一种抗体制剂，其包含HA和西妥 昔单抗。另一个具体实施方案提供了一种抗体制剂，其包含HA和贝伐单抗。另 一个具体实施方案提供了 一种抗体制剂，其包含HA和赫赛汀。 另 一个方面提供了 一种制剂，其包含HA或其衍生物或合成或化学修饰形式和选自表1中的列表的抗体。这些制剂可选地另外包含一种或多种药学可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂本专利技术的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中透明质烷或其类 似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是约360 Da-20，000 kDa。本专利技术的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中透明质烷或其类 似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是约360 Da-2000 kDa。本专利技术的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中透明质烷或其类 似物或衍生物或合成或修饰形式的分子量范围是约20 kDa-1,500 kDa。本专利技术的一个具体实施方案涉及一种制剂，其中透明质烷或其类 似物或衍生物或合成或修饰形式的模态分子量(modal molecular weight)范围是约860 kDa。本专利技术的一个具体实施方案涉及本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制剂，其包含透明质烷（ＨＡ）或其类似物或衍生物或合成或化学修饰形式或盐，和治疗抗体或其片段、衍生物、部分、嵌合体或去免疫形式，以及可选地一种或多种药学可接受的载体、稀释剂和／或赋形剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-9-7 60/715,293;US 2006-3-31 60/788,5891.一种制剂，其包含透明质烷(HA)或其类似物或衍生物或合成或化学修饰形式或盐，和治疗抗体或其片段、衍生物、部分、嵌合体或去免疫形式，以及可选地一种或多种药学可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。2. 权利要求1的制剂，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或 合成或《务饰形式的分子量范围是约360 Da-20, 000 kDa。3. 权利要求1的制剂，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或 合成或修饰形式的分子量范围是约360 Da-2000 kDa。4. 权利要求1的制剂，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或 合成或^饰形式的分子量范围是约20 kDa-l， 500 kDa。5. 权利要求l的制剂，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物或 合成或修饰形式的模态分子量范围是约860 kDa。6. 权利要求1-5中任一项的制剂，其中所述透明质烷或其类似物 或衍生物或合成或修饰形式和抗体未共价结合。7. 权利要求1的制剂，其中所述组合物的pH范围是pH 2. 5-10. 5。8. 权利要求1的制剂，其中所述组合物的pH范围是pH5. 0-8.5。9. 权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述抗体、其片段、衍生 物、部分、嵌合体或完全去免疫形式用于治疗或预防细胞增殖性疾病。10. 权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述抗体、其片段、衍 生物或部分选自下述抗体ABX-EGF;阿仑单抗；Apolizumab;贝伐 单抗；Cantuz画b; 西妥昔单抗；cG250; cmc-544; 达珠单抗；依 帕珠单抗；erlotinib;吉姆单抗奥佐米星；hA20; HCBE-11; Hun901; 替伊莫单抗；IDEC 159;英夫利昔单抗；Lumiliximab; mAb 3F8; mAb b43. 13; mAb BC8; mAb CC49- 5 CH2;mAb Chl4. 18; mAb CP-675， 206; mAb HeFi-l; mAb Hu3S193; mAb HuG1-M195; mAb huHMFGl; mAb J591; mAb MDX-CTLA4; mAb MiK- P -1; MDX-010; MEDI-507; MLN2704; Pertuzumab; RAV12;利妥昔单抗；SGN-30; SGN-40;托西莫单抗；群司珠单抗(赫赛汀)；TRM-1 (TRAIL Rl Mab);和钇-ibritumomab。11. 权利要求9的制剂，其中所述细胞增殖性疾病是下述疾病中 的任一种癌症，肿瘤性疾病或涉及组织炎症或炎性因子释放的任意 疾病。12. 权利要求9的制剂，其中所述细胞增殖性疾病会导致下述的 一种或多种肿瘤，赘生物，不受控制的过度增殖或转移。13. 权利要求9的制剂，其中所述细胞增殖性疾病存在于一个或 多个器官或组织中，包括乳房、肺、前列腺、肾、皮肤、神经组织、 卵巢、子宫、肝、胰腺、上皮细胞、胃组织、肠、外分泌、内分泌、 '淋巴系统、造血系统、头组织和颈组织。14. 权利要求9的制剂，其中所述细胞增殖性疾病发生在哺乳动 物中。15. 权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述抗体是西妥昔单抗。16. 权利要求l-6中任一项的制剂，其中所述抗体是贝伐单抗。17. 权利要求l-6中任一项的制剂，其中所述抗体是人源化的。18. 权利要求15， 16或17的制剂，用于治疗或预防结肠直肠癌。19. 权利要求14的制剂，其中所述哺乳动物选自灵长类动物， 牛科动物，犬科动物，马科动物，猫科动物和猪类动物。20. 权利要求19的制剂，其中所述灵长类动物是人。21. 权利要求1-6中任一项的制剂，其中所述组合物是口服、局 部或肠胃外形式。22. 权利要求21的制剂，其中所述口服形式以下述形式呈现片 剂，丸剂，胶嚢，锭剂，含片，粉剂，颗粒，乳剂，液体，水或油 性悬浮液，药剂，糖浆，酏剂或喷雾剂。23. 权利要求21的制剂，其中所述局部形式采用下述形式给药 霜剂，洗剂，乳剂，凝胶，薄膜，喷雾剂，糊剂或软骨剂。24. 权利要求21的制剂，其中所述肠胃外形式通过下述方式给 药皮下注射，气雾剂，静脉内的、肌肉内的、鞘内的、颅内的、胸 骨内的注射或输注技术，以液体、软骨剂、栓剂或阴道栓的形式。25. 权利要求1-24中任一项的制剂，其与第二种试剂或组合物一 起用于治疗细胞增殖性疾病，其中所述第二种试剂是化疗剂或治疗抗 体。26. 权利要求l-25中任一项的制剂，其中所述抗体、其片段、衍 生物或部分的生物利用度得以增强。27. 权利要求24的制剂，其中在施用所述试剂之前或之后，施用HA。28. 权利要求24的制剂，其中在施用所述试剂之前，施用HA。29. 权利要求24的制剂，其中在施用所述试剂之后，施用HA。30. 权利要求24的制剂，其中口服施用HA。31. 权利要求1-30中任一项的制剂，其中以约0. 01-约40mg/kg 体重的量，施用HA。32. 权利要求1-30中任一项的制剂，其中以约O. 1-约27 mg/kg 体重的量，施用HA。33. 治疗或预防受试者的细胞疾病的方法，所述方法包括，在改 善所述细胞疾病的症状的条件下和持续时间内，给有此需要的受试者 施用治疗抗体或其片段、衍生物、部分、嵌合体或去免疫形式和HA 或其类似物、衍生物或合成或化学修饰形式或盐。34. 权利要求33的方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物 或合成或修饰形式的分子量范围是360 Da-20， 000 kDa。35. 权利要求33的方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物 或合成或修饰形式的分子量范围是约360 Da-2000 kDa。36. 权利要求33的方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物 或合成或修饰形式的分子量范围是约20 kDa-l， 500 kDa。37. 权利要求33的方法，其中所述透明质烷或其类似物或衍生物 或合成或修饰形式的模态分子量范围是约860 kDa。38. 权利要求33-37中任一项的方法，其中所述透明质烷或其类 似物或衍生物或合成或修饰形式和抗体未共价结合。39. 权利要求33的方法，其中所述组合物的pH范围是pH40. 权利要求33-39中任一项的方法，其中所述抗体、其片段、 衍生物或部分选自下述抗体ABX-EGF;阿仑单抗；Apolizumab;贝 伐单抗；Cantuzumab;西妥昔单抗；cG250; cmc-544;达珠单抗；依 帕珠单抗；erlotinib;吉姆单抗奥佐米星；hA20; HCBE-11; Hun901; 替伊莫单抗；IDEC 159;英夫利昔单抗；Lumili...

【专利技术属性】
技术研发人员：T布朗，G布朗里，
申请(专利权)人：阿尔卡米亚肿瘤学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：AU[澳大利亚]