含有他克莫司的凝胶剂组合物及其制备方法和药物应用技术

本发明专利技术涉及一种含有他克莫司的凝胶剂组合物，含有他克莫司和基质成份，其中基质成份中含有液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种，他克莫司在凝胶剂中的含量为０．０１％～０．５％，并且他克莫司与液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为１∶（５０～３０００）。本发还明涉及他克莫司的凝胶剂组合物的制备方法和它在制备治疗特应性皮炎、白癜风、银屑病、激素依赖性皮炎、顽固性神经性皮炎、红斑狼疮、斑秃等疾病方面的应用。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于制药
，涉及一种含有他克莫司的皮肤外用的 凝胶剂组合物、及其制备方法和它在药物中的应用。
技术介绍
他克莫司(Tacrolimus),化学名称为17-烯丙基-1， 14-二羟基 -12-[2-(4-羟基-3-甲氧基环己基)-1-甲基乙烯基]-23， 25- 二甲氧基 -13， 19， 21， 27_四甲基-11， 28-二氧杂-4-氮杂三环[22. 3. 1. 04'9 ]-二十八碳-18-烯-2， 3， 10， 16-四酮，一水合物，分子结构式如下，分子式C44H69N012化0，分子量822. 05。他克莫司是一种具有免疫抑制和抗微生物活性的药物，水溶性极差，可用于 治疗和/或预防以下疾病和情况由器官或组织移植产生的排斥反应；由骨髓移 植产生的移植物抗宿主反应；自身免疫疾病；由致病微生物引起的感染。他克 莫司通过口服、注射使用，已上市使用的还有他克莫司软膏剂(商品名普特彼)， 用于治疗或预防特应性皮炎、白癜风、银屑病、激素依赖性皮炎、顽固性神经 性皮炎、红斑狼疮、斑秃等疾病和症状。中国专利申请公开号CN1059468A公开了一种含有他克莫司的软膏及其制 备方法。他克莫司软膏(商品名普特彼)是油性的半固体外用制剂,稠厚油腻， 涂抹性差，容易污染衣物和有矿物油类的不良气味，且不易于清洗。基于以上不足，提供一种水性的、易涂抹、易清洗、无不良气味的他克莫司 皮肤外用制剂,是十分必要和有意义的
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种含有他克莫司的皮肤外用的凝胶剂(包 括乳胶剂)，这种外用制剂是水性的，能很好的克服油性软膏的不足之克。本专利技术还提供了含有他克莫司凝胶剂的制备方法和它的药物应用。应当说明的是，软膏剂、凝胶剂在《中国药典》(2005版二部)制剂通则中 都有记载和描述。凝胶剂是指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状 液型的稠厚液体或半固体制剂，其中乳状液型凝胶剂又称为乳胶剂。本专利技术凝胶 剂是指他克莫司与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液型的稠厚液体或 半固体制剂，其中乳状液型凝胶剂又乳胶剂。另外，应当明确的是，本专利技术所述的他克莫司，还包括他克莫司的盐、衍生 物、修饰化合物、环糊精及其衍生物的包合物(如羟丙基-e-环糊精的包合物) 等，这些化合物中，应当具有他克莫司的主体化学结构，它们都是与他克莫司有 相同药理作用的化合物。由于他克莫司是难溶于水的物质，而本专利技术他克莫司凝胶剂是水性的，因此， 解决他克莫司在凝胶剂中的溶解性对于提高产品质量是十分重要的，如稳定性、 外观性、高效溶出性等产品质量，专利技术人通过大量实验研究发现，采用水溶性良 好的潜溶剂来实现他克莫司在凝胶剂中完全溶解，这种潜溶剂要满足三方面的 要求， 一是能较好的溶解他克莫司，二是与水能相互溶解,三是潜溶剂之间能相 互溶解，基于以上考虑，本专利技术选用液态聚乙二醇、甘油、丙二醇或它们的任意 组合作为本专利技术他克莫司凝胶剂的潜溶剂或凝胶基质。一种含有他克莫司的凝胶剂组合物，含有他克莫司和基质成份，其中基质成 份中含有液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种，为了既能达到良好的治 疗效果，又能减少副作用和节约药物资源，他克莫司在凝胶剂中的含量为 0. 01% 0. 5%,例如他克莫司在凝胶剂中的含量为0. 01%、 0. 02%、 0. 03%、 0. 04%、 0.05%、 0.06%、 0.07%、 0.08%、 0.09%、 0.1%、 0.11%、 0.12%、 0.13%、 0.14%、 0. 15%、 0. 16%、 0. 17%、 0. 18%、 0. 19%、 0. 2%、 0. 21%、 0. 22%、 0. 23%、 0. 24%、 0.25%、 0.26%、 0.27%、 0.28%、 0.29%、 0.3%、 0.31%、 0.32%、 0.33%、 0.34%、 0.35%、 0.36%、 0.37%、 0.38%、 0.39%、 0.4%、 0.41%、 0.42%、 0.43%、 0.44%、 0.45%、 0.46%、 0.47%、 0.48%、 0.49%、 0. 5%，等等。并且，为了使他克莫司能较好地溶解和分散在凝胶剂中,他克莫司与液态聚 乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为1:(50 3000)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 1: (80 2900)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、1: (100 2800)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (150 2700)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (200 2600),优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (250 2500)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (280 2300)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (300 2000)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1:(320 1800)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (340 1500)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (350 1300)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1:(370 1200)'优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (380 1000)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (400 900)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (420 800)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1:(450 750)，优选他克莫司与液态聚乙二醇、 1: (460 700)，甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为 甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为优选他克莫司与液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为1: (480 650)。上述液态聚乙二醇是指室温下是液体状态的聚乙二醇，应当了解，聚乙二 醇为乙二醇与环氧乙烷的聚合物，有各种不同的分子量和物理性能，常温常压下， 分子量为100 700的聚乙二醇为液体，本专利技术液态聚乙二醇包括聚乙二醇 -200、聚乙二醇-300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-500、聚乙二醇-600、聚乙二 醇-700和聚乙二醇-800中的一种或几种。本专利技术凝胶剂是指他克莫司与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液 型的稠厚液体或半固体制剂，其中乳状液型凝胶剂又乳胶剂。本专利技术含有他克莫司的凝胶剂，含有作为活性成分的他克莫司和凝胶基质， 凝胶基质除了含有液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种之外，还可以含 有选自卡波姆、壳聚糖、硫糖铝、聚乙烯吡咯垸酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、 乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、 泊洛沙姆、明胶、海藻酸钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物。可以看 出，这本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有他克莫司的凝胶剂组合物，含有他克莫司和基质成份，其中基质成份中含有液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种，他克莫司在凝胶剂中的含量为０．０１％～０．５％，并且他克莫司与液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为１∶（５０～３０００）。

【技术特征摘要】
1.一种含有他克莫司的凝胶剂组合物，含有他克莫司和基质成份，其中基质成份中含有液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种，他克莫司在凝胶剂中的含量为0.01％～0.5％，并且他克莫司与液态聚乙二醇、甘油和丙二醇中的一种或几种的重量比为1∶(50～3000)。2. 权利要求1所述的他克莫司的凝胶剂组合物，其中所述液态聚乙二醇包 括聚乙二醇-200、聚乙二醇_300、聚乙二醇-400、聚乙二醇-500、聚乙二醇-600、 聚乙二醇-700和聚乙二醇-800中的一种或几种。3.权利要求1所述的他克莫司的凝胶剂组合物,基质成份选自卡波姆、壳聚 糖、硫糖铝、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基 纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆、明胶、 海藻酸钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物，并且凝胶剂组合物中可进 一步含有透皮促进剂、保湿剂、pH调节剂、增溶剂、防腐剂与抗氧剂、稳定剂。4. 权利要求3所述的凝胶剂组合物，其中透皮促进剂选自月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油、 冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物；保湿剂选自水、山梨醇、麦芽糖醇中一种或多种以任何比例混合的混合物；pH调节剂选自三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂 胺、葡甲胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾、盐酸、磷酸盐、枸 橼酸及其盐中的一种或多种以任何比例混合的混合物；增溶剂选自吐温系列、司盘系列、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、 平平加、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物；防腐剂与抗氧剂选自乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、 苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼 泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、 二叔丁基羟基甲苯中一 种或多种以任何比例混合的混合物；稳定剂选自金属螯合剂乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙钠盐或二 乙酸胺五乙酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物。5. —种含有他克莫司的凝胶剂组合物，以质量百分比计含有组分 他克莫司防腐剂与抗氧剂 透皮促进剂pH调节剂 水、液态聚乙二 醇、甘油和丙二醇 中的一种或几种 其中凝胶基质选自液态聚乙二醇，含量(重量%) 0. 01% 0. 5%，优选0. 02% 0. 3%; 0. 3% 45%，优选0. 5% 30%; 0% 30%，优选0. 01% 5%; 0% 25%,优选0. 1% 15%; 调节制剂pH值为5 9的用量；余]甘油和丙二醇中的一种或几种外，还可以含有卡波姆、壳聚糖、硫糖铝、聚乙烯吡咯烷酮、乙醇、聚乙烯醇、甲基纤 维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤 维素钠、泊洛沙姆、明胶、海藻酸钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物； 防腐剂与抗氧剂选自乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯 甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊 金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、 二叔丁基羟基甲苯中一种 或多种以任何比例混合的混合物；透皮促进剂选自月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、 薄荷醇、桉叶油、薄荷油、冰片、异丙醇、油酸中的一种或多种以任何比例混 合的混合物；pH调节剂选自三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙 胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种以任 何比例混合的混合物。6. —种含有他克莫司的凝胶剂组合物，以质量百分比计含有组分 他克莫司 卡波姆或壳聚糖 pH调节剂水、液态聚乙二 醇、甘油和丙二醇 中的一种或几种 其中:pH调节剂选自三乙醇胺-含量(重量%) 0. 02% 0. 4%，优选0. 03% 0. 2%; 0. 5% 3%，优选0. 6% 2%; 调节制剂pH值为5 9的用量；二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种以任何比例混合的混合物;视需要可含有作为透皮促进剂的下列物质:月桂氮卓酮、乙醇、...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨喜鸿，
申请(专利权)人：杨喜鸿，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]