α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)的制备方法技术

本发明专利技术提供了用于制备具有式１结构的α－二氟甲基鸟氨酸的新方法和新的合成中间体。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及制备α-二氟甲基鸟氨酸的新方法和新的合成中间体。最近在美国，Eflornithine或α-二氟甲基鸟氨酸(DFMO)已经被核准用于一种局部用的面霜中以除去多余的面部毛发。因此，有效的、适于销售的DFMO合成对于提供制备方法是有益的。用鸟氨酸制备DFMO的方法在美国专利No.4,309,442中已经被公开。其起始原料鸟氨酸相对较高的成本和使用的难以令人满意的试剂，如可燃性试剂，使得该路线对于商业制备缺少吸引力。在瑞士专利CH672124中公开了用包括丙二酸酯和丙烯腈的起始原料来制备DFMO的一种可选择的方法。该方法的障碍是所使用的霍夫曼反应可能会失控。从制备方面来看，有一种利用容易得到且价格便宜的起始原料的DFMO合成方法是有益的。避免可能的爆炸反应条件的DFMO处理方法也是非常理想的。另外，避免使用需要昂贵的废物处理方案和挥发监测的卤代溶剂也是优选的。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术涉及制备DFMO的方法，该DFMO具有结构式 该方法包括选择性地还原下式化合物的腈基部分的步骤 其中R1是直链或支链的C1-C4烷基和Z是(i)-NH2或(ii)被保护的氨基部分，其选自 其中R2是氢、直链或支链的C1-C4烷基或芳基；和 其中R4是直链或支链的C1-C4烷基、烷氧基或芳基。在另一或同一步骤中，假如存在 部分，则其被水解，产生还原步骤或者还原后再水解步骤得到下式之一的化合物 在另一步骤中，结构式7、9或10的酯和氨基(包括内酰胺)部分被水解成式1的化合物。另一方面，本专利技术涉及到用于制备DFMO的中间体，该中间体包括下式的化合物 其中R5是(a) 其中R2是氢、直链或支链C1-C4烷基或芳基；(b)NH2；或(c) 其中R4是直链或支链C1-C4烷基、烷氧基或芳基。优选的中间体包括2-苯亚甲基氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯、2-(二苯亚甲基)氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯、2-氨基-2-二氟甲基-4氰基丁酸乙酯或2-乙酰氨基-2-二氟甲基-4-氰基丁酸乙酯及其盐。专利技术的详细描述根据本专利技术，提供了制备二氟甲基鸟氨酸(DFMO或式1的化合物)的新方法和新中间体。用容易得到且价格便宜的起始材料实施本专利技术的方法。而且，该方法DFMO产量高、分离和纯化简单，且避免使用卤代溶剂。在本专利技术的一个具体实施方式中，式2的一种氨基乙酸烷基酯作为便利的起始原料来简单合成2-二氟甲基-4氰基丁酸烷基酯中间体(式5的化合物)，其中R1是C1-C4的直链或支链烷基和R2是氢、C1-C4的直链或支链烷基或芳基，经过多个步骤，式5的化合物转变为DFMO。反应方案1 式3的化合物可以由式H2NCH2CO2R(式2)的氨基乙酸酯得到，其中R′是C1-C4烷基。优选地，烷基是甲基、乙基或叔丁基。氨基乙酸酯以其盐酸盐形式可以容易地从许多商业供应商处获得。式3的化合物可以通过处理式1的氨基乙酸酯和式PhC(O)R2的芳香醛或芳香酮获得，其中的R2是氢、C1-C4烷基或芳基(反应方案1)。脱水剂如硫酸镁或硫酸钠可以任意地用来除去反应中产生的水。如果提供的式2的氨基乙酸酯是酸式加成盐，那么叔胺碱，如三乙胺(TEA)、三丁基胺(TBA)或N，N-二异丙基乙胺可被加到反应混合物中以产生中性形式的酯。当通过常规方法利用卤代反应溶剂如二氯甲烷制备由氨基乙酸烷基酯衍生的希夫碱时，申请人发现在乙腈中制备醛亚胺型中间体(R2＝H)的反应能顺利地进行，温度大约为10-35℃，优选为大约20-25℃。用乙腈作为反应溶剂简化了反应流程和处理步骤。硫酸镁和叔胺碱的酸式加成盐(如使用)能被简单地除去，例如，通过过滤，滤液直接用于下一步骤，其中乙腈仍然作为反应溶剂。上述反应条件能保证式3的化合物的高产率和高转化率，优选地，式3的化合物的产率和转化率都可大于98％。在本专利技术方法的实施方案中，如果氨基被保护为酮亚胺(即R2＝C1-C4烷基或芳基)，缩合反应也可以利用一种疏质子溶剂，如二甲苯或甲苯(优选为甲苯)和催化量的路易斯酸，如三氟化硼乙醚化物、三苯基硼、氯化锌、氯化铝及类似物来完成。该缩合反应使用了迪安斯达克榻分水器和/或普通技术人员公知的其它类似的脱水技术有效地除去生成的水以加快反应速度。 在一具体实施例方式中，式4的4-氰基丁酸烷基酯通过迈克尔加成反应从式3的化合物获得。例如，用丙烯腈，一种碱如碳酸钾以及相转移催化剂(PTC)如氯化三乙基苄基胺、氯化四丁基胺、氯化四乙基胺或氯化三甲基苄基胺处理式3的化合物，温度为大约10-45℃，优选为大约20-25℃。Yaozhong等，Tetrahedron 1988，44，5343-5353公开了相转移催化迈克尔加成α-氨基酸的方法，其中的α-氨基被保护成为苯醛亚胺。用一种强碱和一种卤二氟甲烷烷基化试剂使式4的化合物烷基化，形成式5的化合物。合适的强碱包括能有效地使式4化合物的α位点去质子化而形成羧酸盐的那些碱，例如式MOR3的碱金属醇盐、碱金属氢化物或碱金属氨基化合物(如氨基钠、二三甲基硅烷基氨基化合物)，其中M是Na、Li或K，R3是C1-C4的直链或支链烷基。优选地，醇化物是醇钠或醇钾，更优选为醇钠，如乙醇钠或叔丁醇钠，更优选地，稍微过量的碱被用于反应中，如大约1.6-2.0当量。烷基化反应在例如大约-35-25℃下去质子化完成。当α阴离子产生时，加入烷基化试剂，反应地温度可以是，例如大约-5-20℃(对于R2＝芳基)。有用的卤二氟烷烷基化试剂包括二氟碘甲烷、氯二氟甲烷、溴二氟甲烷。优选地，该卤二氟甲烷烷基化试剂是氯二氟甲烷。典型地，在反应中使用过量的卤二氟甲烷烷基化试剂，大约1.05-2.0当量。如果烷基化反应在一压力容器中进行，可以使用较少量的卤二氟甲烷烷基化试剂。烷基化反应在合适的质子惰性溶剂中进行，如二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺，或一种醚如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁醚、乙醚、二噁烷或其混合物。优选地，用于烷基化反应的溶剂是一种醚，优选为四氢呋喃或四氢呋喃/乙腈。在合成DFMO的方法A中(反应方案2，路线1)，合成步骤包括Schiff碱保护基的水解，腈基部分的还原和烷基酯的水解。用公知的酸水溶液处理使式5的Schiff碱保护基水解，产生式6的化合物。合适的酸包括无机酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸及其类似物。该反应通常是在酸溶液和有机溶剂的混合物中进行。例如，甲基叔丁醚和4N HCl混合物在室温下搅拌以水解Schiff碱。如果用氢氧化物溶液来碱化反应混合物，式6的化合物能在中性形式下分离，不需要经过进一步纯化就能直接用于下一合成步骤。反应方案2 接着，式6的化合物通过还原腈基部分转化为式7的二氨基化合物。能选择性地将腈基部分还原为胺而具有最小的酯还原竞争性的任何有效还原步骤都可以使用于此。例如，异种过渡金属催化剂是使腈基部分氢化的有效催化剂，典型地，向反应混合物中加入一种酸，如盐酸。上述过渡金属催化剂的例子包括碳载钯、碳载铂和氧化铂。优选地，用于还原的催化剂是5-10％的碳载铂。典型地，用于反应的盐酸的量为1-5当量，更优选为3-4当量。氢化反应溶剂可以是醇，优选地是乙醇或醚，优选为叔丁基甲醚。该反应在合适的耐腐蚀容器中，如Hastell本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式１化合物的方法　　　　＊＊＊　　１，　　　　该方法包括：　　　　（ａ）选择性地还原式１２化合物的腈基部分　　　　＊＊＊　　１２，　　　　其中Ｒ↑［１］是直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基和Ｚ是　　　　（ｉ）－ＮＨ↓［２］或　　　　（ｉｉ）一部分，该部分选自由　　　　＊＊＊，其中的Ｒ↑［２］是氢，直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或芳基，和　　　　＊＊＊，其中的Ｒ↑［４］是直链或支链的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、烷氧基或芳基组成的组；　　　　（ｂ）假如存在，水解＊＊＊部分，作为步骤（ａ）或步骤（ａ）和步骤（ｂ）的产物，得到下式的化合物　　　　＊＊＊　　　　（ｃ）水解式７、９或１０的酯基和酰氨基（包括内酰胺）部分以得到式１的化合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱敬阳，斯科特T查德威克，本杰明A普赖斯，香农X赵，卡丽A科斯特洛，普鲁肖坦韦米谢蒂，
申请(专利权)人：皮肤护理有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]