用于治疗癌症的含有DMXAA的组合制造技术

本发明专利技术涉及呫吨酮乙酸类如５，６－二甲基呫吨酮－４－乙酸（ＤＭＸＡＡ）和ＥＧＦＲ信号通路抑制剂的组合。更特别地，本发明专利技术涉及此类组合在治疗癌症中的用途以及包含此组合的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癌症的含有dmxaa的组合的制作方法用于治疗癌症的含有DMXAA的组合本专利技术涉及具有如下述定义的式(I)类的化合物，例如具有如下述定义的 式(II)的p占吨酮(xanthenone)乙酸类化合物如5，6- 二甲基》占吨酮-4-乙酸 (DMXAA)或其可药用盐、酯或前药和EGFR信号通路抑制剂的组合 (combination)-例如，本专利技术涉及具有如下述定义的式(I)类的化合物，例如 具有如下述定义的式(II)的p占吨酮乙酸类化合物如5,6-二曱基p占吨酮-4-乙酸 (DMXAA)或其可药用盐、酯或前药和EGFR信号通路抑制剂的协同组合。 更特别地，本专利技术涉及此类组合在治疗癌症中的用途。本专利技术还涉及包含此 类组合的药物组合物。5,6-二曱基p占吨酮-4-乙酸(DMXAA)由下式表示<formula>formula see original document page 6</formula>最近已完成了 DMXAA作为单一疗法的三个I期临床试验，动力学MRI 表明其以良好耐受剂量诱导肿瘤血流显著减少。因此，DMXAA是第一类血 管破坏剂(VDAs)中的一种，已经在人肿瘤中证实了其活性(不可逆性抑制肿 瘤血流)。这些发现与使用同源的鼠类肺瘤或人肿瘤异种移植物的临床前期 研究一致，表明其抗血管活性对导致出血性坏死的广泛区域的肿瘤血流产生 延长性抑制。然而，在DMXAA的这些I期临床试验中，存在非常少的肿瘤响应，证 实单独的DMXAA在作为单一试剂的癌症治疗中不会具有显著的效力。因 此，需要确定可以与DMXAA具有协同效应的化合物。存在一类新的可获得的癌症药物，其不为细胞毒素类，但是阻断表皮生长因子信号通路。实例包括ErbituxTM(西妥昔单抗)， 一种结合表皮生长因子 受体(EGFR)的单克隆抗体，和Tarceva (埃罗替尼)及IressaTM(^非替尼)， 抑制EGFR通路中细胞信号的小分子。我们出人意外地发现DMXAA可与 这些新的试剂起到协同作用，增强了它们的抗癌活性。EGFR信号通糾中制剂已发现肿瘤过表达某些能使它们快速增殖的生长因子，其中之一是 EGF。通过结合EGF和形成活性受体二聚物的EGFR的活化诱导受体细胞 内域的酪氨酸激酶磷酸化。Ras蛋白使磷酸化级联，其引起促细胞分裂剂活 化的蛋白激酶(MAPK)的活化。在胞核中的MAPK触发事件引起细胞分裂。 因此，EGF或EGFR在细胞表面上的过表达可引起以癌症为特征的不受控制 的细胞分裂。EGF和EGFR的表达水平与癌症的预后和存活率负相关，并且 已经表明抑制信号通路会提高存活率。Erbitux (西妥昔单抗， 一种用于结肠直肠癌的嵌合单克隆抗体，在美 国由Imclone和Bristol-Myers Squibb销售，在欧洲由Schering销售)的把点 是EGFR通路，其结合EGF受体，阻断EGF结合它们。Tarceva (埃罗替 尼(erlotinib),在美国由Genentech和OSI Pharmaceuticals销售，在其它地方 由Roche销售)和Iressa (吉非替尼(gefitinib)，由AstraZeneca销售)，市售 用于非小细胞肺癌的小分子，抑制细胞内酪氨酸激酶的磷酸化，干扰细胞信 号。其限制了由EGFR信号通路(signalingpathway)过度兴奋引起的不受控制 的细胞分裂。在EGFR信号通路抑制剂中，已证实仅Tarceva 在III期试验中具有存 活率优点，ErbituxTM和IressaTM基于对肿瘤的响应速率被批准。因为批准的 Iressa 已经完成了大量III期试验，发现其不会延长中值存活率(median survival),尽管其在标准护理下改善了响应速率。以前的EGFR信号通糾中制剂组合研究EGFR信号通路抑制剂的临床试验没有表明它们可能与血管靶向抗癌剂 显示出协同作用。Erbitux 被批准作为单一疗法使用或与依立替康组合使 用，依立替康为一种非血管靶向细胞毒素。已经试验了 Iressa 和Tarceva 与包括紫杉醇的组合，但没有有益的证据，紫杉醇为一种已知具有抗血管生成性质和细胞毒素活性的化合物。对于这两种产品，两个试验都没有显示出向标准化疗中加入EGFR信号抑制剂的 益处。IressaTM仅仅被标明作为单一疗法，因为当与化疗剂组合一线使用时， 两个大的、对照、随机试验显示出它没有给出存活率益处，所述化疗剂包括 铂和另外的药剂，其可能为紫杉醇。类似地，当TarcevaTM与卡柏/紫杉醇或 顺鉑/吉西他滨组合时，已经证实其在存活率益处中不成功。当TarcevaTM与 吉西他滨， 一种非血管靶向细胞毒素的癌症药物组合时，证实其在胰腺癌患 者中有存活率益处。以前的DMXAA组合研究以前，已证实在异种移植物研究中，DMXAA与许多试剂具有协同作用。 这些试剂包括广泛使用的细胞毒素化疗剂，如紫杉烷(紫杉醇和多西紫杉醇 (docetaxel))、铂类(顺铂和卡铂)、长春花生物碱(长春新碱)、抗代谢药(吉西 他滨)、拓朴异构酶II抑制剂(依托泊苷)和蒽环类抗生素(多柔比星)。据信该 协同作用是因为DMXAA引起肿瘤中心坏死而引起，但似乎留下能存活的边 缘的癌细胞。这些是细胞毒素剂的靶点，其主要作用于快速增殖的细胞。已 知这些化疗剂中没有一种影响EGFR信号通路。目前在两个II期试验中研究了 DMXAA与紫杉醇和卡铂组合的抗肿瘤 功效， 一个试验研究了其与多西紫杉醇组合的抗肿瘤功效。紫杉烷的细胞毒 素效果是由干扰微管蛋白引起，其阻止了正常的有丝分裂(细胞分裂)。副效 应是破坏了新形成的血管，因为新血管内皮细胞依靠微管蛋白来保持它们的 形状。然而，在较高的剂量，如在化疗中使用的那些，细胞毒素效果是最主 要的。如上所述，DMXAA和紫杉烷的任何协同作用被认为是靶向于肿瘤不 同部分的结果。在异种移植物研究中，其它的试剂也显示出增强了 DMXAA的活性。尽 管DMXAA的准确作用机理并不知道，但是认为其引起多种细胞因子上调， 并且具有类似活性的化合物似乎增加其功效。这些包括剌激肿瘤坏死因子的 化合物和免疫调节化合物如细胞内粘附分子(ICAMs)。双氯芬酸， 一种显示出增强DMXAA的抗肿瘤活性的NSAID，被认为 通过竟争代谢途径影响DMXAA的PK。在浓度为100jLiM下，双氯芬酸已 经显示出显著地抑制小鼠和人肝微粒体中的DMXAA的葡糖苷酸化(glucoronidation) (>70%)和6-曱基羟基化作用(〉54%)。分别在雄性和雌性小 鼠中，在体内，双氯芬酸(100mg/kg i.p.)已经显示出引起血浆DMXAA AUC (血浆浓度-时间曲线下面积)增加24%和31%，及丁1/2增加三倍(尸<0.05)(参见 Zhou等人(2001) Cacer C/2ewoA^:尸/7m aco/. 47, 319-326)。其它的NSAIDs 已显示出具有类似的效果。类似于双氯芬酸，沙利度胺，其被批准用于麻风结节性红斑(ENL),似 乎增强了 DMXAA的活性。也已知沙利度胺具有抗血管生成效果，但是其协 同作用是由对DMXAA新陈代谢的作用所致本文档来自技高网...

【技术保护点】
调节肿瘤生长的方法，其包括向有此治疗需要的哺乳动物包括人给药有效量的式（Ⅰ）化合物：　＊＊＊式（Ⅰ）其中：（ａ）Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］与它们连接的碳原子一起形成具有取代基－Ｒ↓［３］和基团－（Ｂ）－ＣＯＯＨ的６元 芳香环，其中Ｂ为直链的或支链的取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，其为饱和的或烯键式不饱和的，并且其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地选自Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、卤素、ＣＦ↓［３］、ＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＮＨ↓［２］、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨＣＯＲ、ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ、ＳＲ、ＳＯ↓［２］Ｒ或ＮＨＲ，其中每个Ｒ独立地为任选被一个或多个选自羟基、氨基和甲氧基的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；或（ｂ）Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］中一个为Ｈ或苯基，且Ｒ↓［ ４］和Ｒ↓［５］中另一个为Ｈ或为任选被取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、环烷基或芳烷基；Ｒ↓［１］为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基；Ｒ↓［２］为基团－（Ｂ）－ＣＯＯＨ，其中Ｂ为直链的或支链的取代的或未取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，其为饱和的或烯键式不饱和的，或其可药用盐、酯或前药，并相伴或顺序给药ＥＧＦＲ信号通路抑制剂。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-8-26 0517387.71.调节肿瘤生长的方法，其包括向有此治疗需要的哺乳动物包括人给药有效量的式(I)化合物id=icf0001 file=S2006800403862C00011.gif wi=38 he=27 top= 67 left = 94 img-content=drawing img-format=tif orientation=portrait inline=no/>式(I)其中(a)R4和R5与它们连接的碳原子一起形成具有取代基-R3和基团-(B)-COOH的6元芳香环，其中B为直链的或支链的取代的或未取代的C1-C6烷基，其为饱和的或烯键式不饱和的，并且其中R1、R2和R3各自独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2、OH、OR、NHCOR、NHSO2R、SR、SO2R或NHR，其中每个R独立地为任选被一个或多个选自羟基、氨基和甲氧基的取代基取代的C1-C6烷基；或(b)R4和R5中一个为H或苯基，且4和R5中另一个为H或为任选被取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基、C1-C6烷基、环烷基或芳烷基；R1为H或C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R2为基团-(B)-COOH，其中B为直链的或支链的取代的或未取代的C1-C6烷基，其为饱和的或烯键式不饱和的，或其可药用盐、酯或前药，并相伴或顺序给药EGFR信号通路抑制剂。2.根据权利要求l的方法，其中式(I)化合物为式(II)化合物<formula>formula see original document page 2</formula>已-COOH 式(II)其中R R4、 Rs和B如权利要求1部分(b)中的式(I)定义。3.根据权利要求l的方法，其中式(I)化合物为式(III)化合物:其中R,、 112和113各自独立地选自H、 C广C6烷基、卤素、CF3、 CN、 N02、 NH2、 OH、 OR、 NHCOR、 NHS02R、 SR、 S02R或NHR,其中每个 R独立地为任选被一个或多个选自羟基、氨基和曱氧基的取代基取代的Q-C6 烷基；其中B如权利要求1中的式(I)定义；其中在式(I)的每个碳环芳香环中，至多两个次曱基(-CH二)可以被氮杂 (-N^基团替代；并且其中R,、 R2和R3中任意两个还可一起表示基团-CH-CH-CH-CH-, 从而该基团与它们连接的碳或氮原子 一起形成稠合的6元芳香环。4.根据权利要求3的方法，其中式(III)化合物为式(IV)化合物o式(IV)其中R、 R,、 R2和R3如权利要求3中的式(m)定义。5.根据权利要求4的方法，其中式(IV)化合物为式(V)化合物:<formula>formula see original document page 4&...

【专利技术属性】
技术研发人员：科林格林，劳埃德凯兰，盖尔罗林森布扎，
申请(专利权)人：安蒂索马公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]