一种超细达那唑粉体的制备方法技术

一种超细达那唑粉体的制备方法，属于药物微粉化方法。该方法首先将达那唑溶液和反溶剂分别经溶液入口４和反溶剂入口５同时进入超重力旋转床，经反溶剂重结晶后的达那唑浆料从出料口１流出；然后收集得到的达那唑浆料，经过滤、干燥得超细达那唑粉体。该方法可以得到平均粒径可控、形貌可控且粒径分布窄的超细达那唑粉体。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制造方法，特别涉及药物微粉化方法。
技术介绍
达那唑，即17oc-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2,3-d]异口恶唑-17p-醇。是 促性腺激素抑制药，用于子宫内膜异位症的治疗，也可用于治疗纤维嚢性乳 腺病、自发性血小板减少性紫癜、遗传性血管性水肿、系统性红班狼沧、男 子女性性乳房、青春期性早熟。其结构如下达那唑是一种水难溶性药物，其生物利用度受到其溶出速率的限制。越 细的粉体，其生物利用度越高。在美国专利20020081334， 20040067251中描述了一种微米级或纳米级达 那唑的制备方法将达那唑溶液喷入加有表面活性剂的水溶液中，而后将有 机溶剂挥发掉，从而形成达那唑细小颗粒的分散液。但该专利介绍的这种方法不能制备得到粒径可控、形貌可控且粒度分布 窄的达那唑，并且在传统的搅拌釜进行的溶剂沉淀法还存在混合不均匀、局 部过饱和的问题，从而影响达那唑粉体的质量。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种平均粒径可控、形貌可控且粒径分布窄的超 细达那峻4分体。本专利技术的方法包括以下步骤步骤1,将达那唑溶液和反溶剂分别经溶液入口 4和反溶剂入口 5同时进 入超重力旋转床，经反溶剂重结晶后的达那唑浆料从出料口 1流出；这里所说的同时进入应理解为基本同时进入；反溶剂重结晶是指反 溶剂与达那唑溶液瞬间接触、沉淀结晶这一过程。步骤2，收集步骤l中得到的达那唑浆料，经过滤、干燥得超细达那唑粉体。其中，达那唑溶液是指将已得到的结晶型达那唑溶解于合适的溶剂中而 得到的达那唑溶液。所述溶剂优选曱醇、乙醇、丙酮、二氯曱烷、曱醇、异丙醇或它们的混 合物。这里所说的溶解是指达那唑在溶剂中形成基本澄清的溶液。在本专利技术所 述的达那唑溶液中，达那唑可以任何合适的浓度存在，只要它能满足溶解的 要求。反溶剂包括与所选溶剂能够互溶或部分互溶，并且达那唑的溶解度要尽 可能小的溶剂。反溶剂优选环己烷、水、吐温80、羟丙基甲基纤维素、普络沙姆、聚乙 二醇、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠或它们混合物，或前述几种溶剂的水 溶液。步骤1中的反应温度优选4至30°C。 达那唑溶液和反溶剂的流量比优选1: 5至1: 40。本专利技术中所述超重力旋转床包括本领域中通常所使用的含填料的超重力 旋转填充床反应器。因此，术语超重力旋转床，超重力旋转填充床反应 器，，可相互代替。超重力旋转填充床反应器的结构和使用可参考中国专利ZL 95107423.7、中国专利ZL 92100093.6、中国专利ZL 91109225.2、中国专利 ZL 95105343.4 、中国专利技术专利申请00100355.0 、中国专利技术专利申请 00129696. 5以及中国专利技术专利申请02127654.4。在本专利技术中，超重力旋转床中的转子转速为100至约10000rpm，转速优 选约500rpm至约5000rpm，更优选约1000rpm至约3000rpm。才艮据本专利技术的 方法，可以通过调节超重力旋转床中转子转速来调节所得达那唑颗粒的平均 粒径。尽管不希望受到理论的限定，但是相信本领域普通技术人员可理解的 是，超重力旋转床的转速越大时，所得产品的平均粒径越小，反之亦然。但 通常考虑到经济性，例如能耗等的原因，所以反应通常是在优选的转子的转 速范围内反应。超重力旋转床极大地强化了微观混合与微观传质，使浓度分布均匀，从 而产生了在常重力场难以预料的效果，反应时间缩短4-100倍(视反应体系本 征反应速率而定)。大幅度提高了生产效率。单位时间单位反应器体积设备的 生产能力提高十几倍到上百倍，降低了能耗。同时改善了超微颗粒的产品粒度。此外由于混合均勻，使颗粒内组成更均匀化，明显提高了产品的质量与品位。此外，根据本专利技术的方法，通过对超重力旋转床的反应工艺操作参数， 例如超重力反应器中转子的转速，喷口尺寸等，进行适当调节，能够得到平 均粒径可控的、均匀的达那唑颗粒。特别是平均粒径可控的、粒度分布窄的 超细达那唑颗粒。而且，根据本专利技术所得到的颗粒由于不存在现有技术中通 常与搅拌不均匀相关的粒度不均的问题，所以在医药领域中可有效地用于片 剂或胶嚢剂中，相对于现有技术，例如对于片剂和胶嚢剂而言，由于颗粒均 匀，粒度较小，所以容易分装制剂，并且有较高的生物利用度。采用本专利技术的方法，所得到的达那唑粉体颗粒为微米级或纳米级粉体颗粒，通常小于10 0 ,优选在约50pm至约20nm ，更优选在约1 Opm至约 20 nm，还更优选在约5 |Lim至约20nm。本专利技术所得达那唑粉体颗粒，平均粒径分布窄，优选至少约50%,更优 选至少约70%,最优选至少约90%的颗粒在同一数量级的粒径范围内。所述 的粒径范围的数量级是指类似100nm数量级、1000nm数量级或10pm数量级 这样的描述。所述粒径分布是指类似10-100nm,200-500nm,约l-5jim, 5-10|im 这样的描述。在使用不同类型溶液和反溶液时，可获得不同形貌的微粉体。经高效 液相色谱分析，所得达那唑粉体的纯度大于98 % 。附图说明为在下面结合实施例进一步解释本专利技术，现将所用附图介绍如下 图l是本专利技术使用的超重力反应器的示意图2是按照常规方法得到的达那唑(达那唑市售原料药)的电镜照片；图3是按本专利技术所述的达那唑乙醇溶液-水(反溶剂)体系得到的超细 达那唑粉体的电4竟照片；图4是按本专利技术所述的达那唑丙酮-水(反溶剂)体系得到的超细达那 唑粉体的电镜照片；图5是按本专利技术的方法所述的达那唑二氯曱烷-环己烷(反溶剂)体系 得到的超细达那唑粉体的电镜照片；图6是按本专利技术所述的达那唑乙醇-吐温80水溶液(反溶剂)体系得 到的超细达那唑粉体的电镜照片；图7是按本专利技术所述的达那唑乙醇-聚乙二醇水溶液(反溶剂)体系得到的超细达那唑粉体的电镜照片；图8是按本专利技术所述的达那唑丙酮-聚乙二醇水溶液(反溶剂)体系得 到的超细达那哇粉体的电镜照片。具体实施例方式在本专利技术的具体实施方案中，采用如图1所示的液-液超重力旋转填充 床反应器。旋转床示意图对应于专利申请号为02127654.4的中国专利申请。如图1所示，超重力旋转填充床反应器开启后，填料3在转子2的带 动下旋转。此时，达那唑溶液通过溶液入口 4经液体分布器喷入填料3; 反溶剂通过反溶剂入口 5，进入填料3，与达那唑溶液在填料3中瞬间接触、 沉淀结晶。在沉淀结晶过程中，经填料3甩出的沉淀混合物经液体出口 1 离开超重力旋转床反应器。沉淀温度能够通过循环水调节在约4'C至约30。C的范围内，反溶剂与溶液的比例可以为l : 5至l : 40，更优选l : 10至 i : 20，从超重力反应器中排出的浆料立刻过滤洗涤、干燥得到超细达那唑粉体。过滤洗涤、干燥步骤是本
常用的方法。下面给出的是实施例是以上述超重力旋转填充床反应器的处理过程为 基础实现的，但相信本领域技术人员可以理解的是，所用超重力旋转填充 床反应器并不限于本说明书所述，且所给实施例中的相应参数也是可以根 据实际需要进行调节的，所给实施例仅用于帮助本领域技术人员更好地理 解本专利技术所给出的具体实现的例子。本专利技术所用达那唑原料药，可以市售得到。实施例1称取达那唑原料药20g，用乙醇溶解配制达那唑溶液1000ml,置于4诸 槽中，取去离子水40本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种超细达那唑粉体的制备方法，包括如下步骤：步骤１，将达那唑溶液和反溶剂分别经溶液入口（４）和反溶剂入口（５）同时进入超重力旋转床，经反溶剂重结晶后的达那唑浆料从出料口（１）流出；步骤２，收集步骤１中得到的达那唑浆料，经过滤、干燥得超细达那唑粉体。

【技术特征摘要】
1.一种超细达那唑粉体的制备方法，包括如下步骤步骤1，将达那唑溶液和反溶剂分别经溶液入口(4)和反溶剂入口(5)同时进入超重力旋转床，经反溶剂重结晶后的达那唑浆料从出料口(1)流出；步骤2，收集步骤1中得到的达那唑浆料，经过滤、干燥得超细达那唑粉体。2. 根据权利要求l所述的方法，其特征在于所述的达那唑溶液指将已得到 的结晶型达那唑溶解于合适的溶剂中而得到的达那唑溶液。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的达那唑溶液中所用溶剂 包括曱醇、乙醇、丙酮、二氯曱烷、曱醇、异丙醇或它们的混合物。4. 根据权利要求1至3任一所述的方法，其特征在于所述反溶剂包括与所 选溶剂能够互溶或部分互溶，并且达那唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈建峰，赵宏，王洁欣，沈志刚，甄崇礼，
申请(专利权)人：北京化工大学，新加坡纳米材料科技有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]