防滥用的微粒口服药物形式制造技术

本发明专利技术涉及固体微粒口服药物形式，其成分和结构使其能够避免其所含药物活性成分（ＡＰ）的滥用。本发明专利技术的目的是要防止固体药物形式任何不恰当的使用，有权力的公共卫生当局正式批准的治疗使用除外。换句话说，该目的是避免固体口服药物的有意或无意的滥用。本发明专利技术涉及一种固体口服药物形式，其特征在于它包括防滥用措施，其特征在于至少部分它所含ＡＰ包含在用于改进释放所述ＡＰ的包衣微粒中，其特征还在于所述ＡＰ包衣微粒具有包衣层（Ｒａ），其在确保改进释放所述ＡＰ的同时，使所述ＡＰ包衣微粒能够抵抗压碎，以避免滥用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及固体药物微粒口服药物形式，其成分和结构使其能够避免其所含的药物或兽药用活性成分(AP)的滥用。这里所述的活性成分(AP)是药物或兽药用AP，例如麻醉产品类、镇 痛药类或麻醉药类。这些药物活性成分的滥用可引起药物成瘾行为。根据本专利技术，术语AP表示一种活性成分以及几种活性成分的混合物。根据本专利技术，微粒药物形式理解为任何形式，其中所述AP包含在小 于1000 的微粒中。这些含有所述AP的颗粒可以是用于改进所述AP 释放的包衣微粒。在后者中，微粒用例如聚合物膜包衣，所述聚合物膜在 口服给药后控制所述AP的释放速率。
技术介绍
介绍问题本专利技术的目的是防止固体药物任何不恰当的使用，有权力的公共保健 官方机构正式批准的治疗使用除外。换句话说，目的是避免固体口服药物 的有意或无意的滥用。滥用主要在以下情形发生a) 成瘾行为(药物成瘾，兴奋剂)，b) 犯罪行为(化学服从)，c) 由于粗心或由于影响病人的残疾而未按照医学建议(剂量)的方式使用药品。在情形a(或甚至情形b)中，企图滥用固体口服药物的人通常努力从改 进释放的形式提取所述AP，以获得快速起效的形式，然后 -通过压碎将其转化成粉状形式以便于吸服或者吞服， -或者将其转化成可用注射器注射的或可吞服的液体形式。从固体口服药物制备液体形式涉及一个中间步骤，即这里所述AP的 含水或有机提取。在提取前通常先压碎。吸入或注射给药的方式尤其适于药物成瘾者，因为这些方式能够加强所述AP的效果，有利于其在短时间内在组织中吸收。当吸入经压碎获得 的粉末或者将其溶于水后注射，希望得到的所述AP兴奋或者欣快效果以 加剧的方式非常迅速地出现。目前，还有一种极其不受欢迎的行为影响着青少年们，这种行为涉及 到镇痛性AP(aAP)，尤其是吗啡和阿片衍生物类。实际上，青少年们为他 们的聚会准备一种含有羟考酮的伏特加鸡尾酒，羟考酮容易用水和酒精从 片剂中提取。这种方法就是把药片压碎并将粉末倒入一杯伏特加酒或水 中，然后等上足够的时间以充分提取吗啡衍生物类，然后就可以摄入了。不按照用药说明快速吞服药品而在吞服前咀嚼药品也可能造成固体 口服药物的滥用。与成瘾行为(a)和犯罪行为(b)相关的风险是显而易见的。有人指出通过 注射滥用药物的情况更糟因为赋形剂可能是造成局部组织坏死、感染以 及呼吸系统和心脏疾病的原因。至于和粗心和/或病人的残疾有关的药物滥用(c)，这也可能导致严重 的后果。例如，吞服前咀嚼AP的改进释放形式使药物转化成立即释放形 式。因此，最好的情况也就是药物在非常短的时间后就失效，最坏的情况 就是产生毒性。因此，药物滥用无疑是一个严重的公共健康问题，特别是固体口服药 物，尤其是基于镇痛药或麻醉药的药物的滥用。这种现象的不断增多已经 越来越多地引起卫生当局的注意，尤其是美国和欧洲，它们越来越需要开 发出能够避免滥用的药物形式。现有技术专利US-B-6 696 088涉及多颗粒口服药物形式，指出其可以抗滥用。 它包括改进释放形式的阿片激动剂AP的颗粒和含有阿片拮抗剂的颗粒。 含有拮抗剂的形式被描述为在36h时间内释放的拮抗剂AP低于36%，优 选低于6.2%。两种类型的颗粒相互分散。当滥用发生时，压碎微粒以提取所述阿片AP的结果是立即同时释放出所述AP及其拮抗剂，由此限制所需滥用阿片的效果。在我们看来，所述专利技术基于使用所述AP以外的活性物质，但尤其没 有建议一种减少影响压碎或者减少提取所述AP的方案。专利申请US-A-2003/0068371描述了一种口服药物制剂，含有阿片 AP(羟考酮)、该AP的拮抗剂(纳洛酮)和胶凝剂(如黄原胶)。具体地说，所 述US专利申请公开了 AP的基质颗粒，其含有乳糖、黄原胶、聚维酮和 一种基于EUDRAGIT RS 30D三乙酸甘油酯/拮抗剂的外层包衣。胶凝剂 的存在使得这种制剂具有粘性，因而不能通过鼻腔或者肠胃外给药。在我 们看来，这种答案是不恰当的，因为根据所述专利技术，拮抗剂的使用是尤其 必要的。最后，这种制剂没有抗压碎措施，因此它可以被转化为粉状形式， 然后成为经鼻或经口途径滥用的对象。专利申请WO-A-03/013479描述了一种口服药物制剂，其含有药学有 效量的阿片类镇痛药和阿片类拮抗剂(纳曲酮)，以及一种苦味促进剂。当 药物成瘾者压碎药片，就释放出阿片及其拮抗剂。由此阿片的效力就被中 和了。在我们看来，这个系统尤其不能防止用水而不以压碎方式选择性地 提取阿片。总体说来，求助于拮抗剂，难以避免其缺点，即，使用者可能经受的 医学风险和预期治疗效果受到抑制的风险。专利申请WO-A-2004/054542描述了一种半液体口服药物形式。它采 用了胶囊(如明胶胶囊)的形式，含有基质相中的所述AP，所述基质相由水 不溶性高粘性液体(乙酸异丁酸蔗糖酯)和聚合物(乙酸丁酸纤维素)组成，它 们应该在液体相中形成网状物。该制剂也可以任选含有改变所述药物形式 流变性的化合物，和溶剂。通过改变不同的化合物及制剂的浓度，作者声 称他们能够改变给药予狗的AP(羟考酮碱)的血浆曲线。由于加入少量乙醇 后，该制剂的粘性急剧下降，在我们看来，该参考文献并没有提供尤其是 阻止注射滥用的方案。专利申请US-A-2003/0224051描述了用于改进释放羟考酮的渗透形式。这种形式由药片组成，所述药片含有羟考酮或其盐的片芯、包封至少 部分片芯的半透性膜和膜中释放羟考酮的出孔。在水中浸泡例如至少12 小时，可以容易地提取这种类型的片剂中的阿片。在我们看来，这种片剂还不是解决滥用问题合适的方案。专利申请EP-A-1 293 209公开了一种防滥用的固体口服药物形式，用 于包含在离子交换树脂中的阿片衍生物(AP)的延长释放。所得AP/树脂复 合物能够使滥用者通过咀嚼、吸入或注射后获得的血浆浓度限制在远低于 其追求的治疗浓度水平。所述AP/树脂复合物采用基质形式。在我们看来， 根据所述的现有技术文献，在药物形式中并没有提供防压碎的措施。而且， 这种药物形式没有任何对抗溶剂提取AP的措施。因此，尽管提取的时间 长于所述AP的正常释放时间，它不能阻止用溶剂提取AP。如果将这种口 服药物形式置于一杯水中达24小时，事实上所有的AP都提取出来了 。专利申请US-A-2003/0118641和2005/0163856(= WO-A-01/08661)描 述了多种口服药物制剂，其用于由阿片化合物(镇痛药)及其盐组成的AP 的延长释放。这些制剂应该能阻止用常用溶剂提取AP的滥用。这种防滥 用的制剂不包含拮抗剂，尽管为了变得更具有劝戒性，这种可能性可能会被注意到。这些制剂包含下述物质的混合物-重量比40-65%的一种亲水性基质试剂(羟垸基纤维素)； -一种离子交换树脂(颗粒小于50 pm，重量比5-15%); -至少一种阿片类AP。加入常规的压片添加剂后，混合物转化成片剂。因此，这是一种宏观的基质系统，其含有与所述AP复合的离子交换 树脂颗粒，以及由增粘剂，优选羟丙甲基纤维素构成的防提取措施。在我 们看来，这种系统能够提高尤其是防滥用的效果。插入的专利文献WO-A-2005/079760公开了一种药物制剂，其由通过 挤压获得的橡胶状的AP微粒组成，其能够使AP延长释放并且具有防滥 用的特性。这些挤本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种固体口服药物形式，其特征是：　　　　－它包含防滥用措施，　　　　－至少部分它所含的ＡＰ包含于包衣的微粒中，以改进释放所述ＡＰ，并且　　　　－所述ＡＰ包衣微粒具有包衣层（Ｒａ），其在确保改进释放所述ＡＰ的同时，使所述ＡＰ包衣微粒能够抵抗压碎，以避免滥用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】FR 2005-11-10 05 534371. 一种固体口服药物形式，其特征是-它包含防滥用措施，-至少部分它所含的AP包含于包衣的微粒中，以改进释放所述AP，并且-所述AP包衣微粒具有包衣层(Ra)，其在确保改进释放所述AP的同时，使所述AP包衣微粒能够抵抗压碎，以避免滥用。2. 如权利要求l所述的药物形式，其特征是，它包含至少一种增粘剂 (Vb)，其能够防止提取用于改进释放所述AP的所述AP包衣微粒中所含的 AP，以避免滥用。3. 如权利要求1或2所述的药物形式，其特征是，它包括至少一种能够 在溶液中和所述AP形成复合物的多价螯合剂(Q)。4. 如权利要求l、 2或3所述的药物形式，其特征是，所述包衣层(Ra) 的设计方式是在压碎的情况下，它能够维持至少部分所述包衣微粒中所 述AP的改进释放。5. 如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，所述包衣层 (Ra)的设计方式是在压碎的情况下，它能够维持至少40%，优选至少60%， 特别优选至少80。/。用于改进释放所述AP的所述包衣微粒的改进释放。6. 如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，所述包衣层 (Ra)包括(A1)至少一种在肠胃液中不能溶解的成膜(共)聚合物(A1);(A2)至少一种在肠胃液中能溶解的(共)聚合物(A2);(A3)至少一种增塑剂(A3);(A4)任选至少一种表面活性剂禾口/或润滑剂禾口/或矿物禾口/或有机填充剂 (A4)。7. 如权利要求6所述的药物形式，其特征是，所述包衣层(Ra)包括(基于包衣总重量的重量％):10^A1S90，优选15^AK80，更优选60^A1^80; 5SA2S50，优选10^A2540，更优选10^A2^25;15A330，优选2SA3S20，更优选5^A3^15; 0^A4S40，优选O^A4^30，更优选0^A4^20。8.如权利要求6或7所述的药物形式，其中， (Al)选自下组-水不溶性纤维素衍生物类，优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素，-丙烯酸聚合物类，如(甲基)丙烯酸和烷基(如甲基)酯的共聚物，丙烯 酸和带有至少一个季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物(优选至少一种丙烯 酸垸基(甲基)酯和三甲基铵乙基甲基丙烯酸酯氯化物的共聚物)，更准确地 说，该产品上市的商标是EUDRAGIT⑧RS和/或RL，-聚乙酸乙烯酯类，-及其混合物；(A2)选自下组-含氮(共)聚合物类，优选自以下亚组聚丙烯酰胺类、聚-N-乙烯基酰 胺类、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)类和聚-N-乙烯基内酰胺类，-水溶性纤维素衍生物类，-聚乙烯基醇类(PVA),-聚环氧烷类，优选聚环氧乙垸类(PEO)，-聚乙二醇类(PEG),-及其混合物；(A3)选自下组-十六烷基醇酯类，-甘油及其酯类，优选自以下亚组乙酰化的甘油酯类、单硬脂酸甘油 酯、三乙酸甘油酯和三丁酸甘油酯，-邻苯二甲酸酯类，优选自以下亚组邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲酸二辛酯，-柠檬酸酯类，优选自以下亚组柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基 三乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯，-癸二酸酯类，优选自以下亚组癸二酸二乙酯、癸二酸二丁酯-己二酸酯类，-壬二酸酯类，-苯甲酸酯类， -植物油类，-富马酸酯类，优选富马酸二乙酯，-苹果酸酯类，优选苹果酸二乙酯，-草酸酯类，优选草酸二乙酯，-琥珀酸酯类，优选琥珀酸二丁酯，-丁酸酯类，-十六垸基醇酯类，-水杨酸，_三醋精，-丙二酸酯类，优选丙二酸二乙酯，-蓖麻油(特别优选)，-及其混合物；(A4)选自下组-阴离子表面活性剂类，优选自以下亚组脂肪酸类的碱金属或碱土金 属盐类，所述脂肪酸类优选硬脂酸和/或油酸，-和/或非离子型表面活性剂类，优选自以下亚组-聚乙氧基化的油类，优选聚乙氧基化的氢化蓖麻油，-聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物类，-聚乙氧基化的脱水山梨醇酯类，-聚乙氧基化的蓖麻油衍生物类，-硬脂酸盐类，优选硬脂酸钙、镁、铝或锌，-硬脂酰富马酸盐类，优选硬脂酰富马酸钠，-山嵛酸甘油酯，-滑石粉，-胶体二氧化硅，-氧化钛、氧化镁，-膨润土，-微晶纤维素，-高岭土，-硅酸铝， -及其混合物。9. 如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，以％干重表示，所述包衣层(Ra)占包衣微粒总重量的比例Tp为Tp^15，优选30-60， 特别优选40-60，非常特别优选45-55或约50。10. 如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，所述AP包 衣微粒的平均直径小于或等于IOOO ^im，优选50-800 pm，更优选100-600 iam，并且非常特别优选100-300 |im。11. 如前面任何一项权利要求所述的药物形式，其特征是，用于改进 释放所述AP的包衣微粒的外层包衣以这样的方式设计在片剂的生产中， 它有助于维持至少部分用于改进释放所述AP的所述AP包衣微粒的改进释 放，所述外层包衣由至少一种熔点为4(TC-12(TC，优选45'C-10(TC的可变 形有机成分构成。12. 如权利要求ll所述的药物形式，其特征是，所述外层包衣的重量 为AP再包衣微粒总重量干重的5-50。/。，优选10-30%，更优选约20%。13. 如权利要求2且任选如前面任何一项其它权利要求所述的药物形 式，其特征是，所述至少一种增粘剂(Vb)选自溶解于至少一种以下溶剂的 那些水、醇类、酮类及其混合物，所述增粘剂能够提高提取液的粘性， 以阻止滥用，尤其注射滥用。14. 如权利要求13所述的药物形式，其特征是，所述增粘剂(Vb)选自 以下组聚合物类-聚丙烯酸类及其衍生物，和/或 -聚亚垸基二醇类(如聚乙二醇)，和/或 -聚氧烯烃类(如聚环氧乙烷类)，和/或 -聚乙烯吡咯垸酮类，和/或 -明胶类，和/或-多糖类，优选自以下亚组海藻酸钠、果胶类、瓜尔胶类、黄原胶类、卡拉胶类、结冷胶类和纤维素衍生物类(如羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、 羟乙基纤维素、羧甲基纤维素)， -及其混合物。15. 如权利要求13或14所述的药物形式，其特征是，所述增粘剂(Vb) 是高分子量聚氧乙烯，如分子量为100万g/mol-800万g/mo1，如200万、500 万或700万g/mo1。16. 如权利要求13-15任何一项所述的药物形式，其特征是，至少一种 增粘剂(Vb)存在于-微粒内和/或微粒上，-和/或全部或者部分所述AP微粒上的外层包衣内， -和/或以游离状态存在，即，既不包含在微粒内也不由其支持。17. 如权利要求13-16任何一项所述的药物形式，其特征是，所述增粘 剂(Vb)能够在2.5 ml的提取体积中将可能用于提取的所述液体的粘性值增 大到大于或等于100mPa.s，以在粘性介质中捕获被提取的AP。18. 如权利要求13-17任何一项所述的药物形式，其特征是，至少部分 所述增粘剂(Vb)的形式为不能与所述包衣或未包衣的AP微粒分离的微粒。19. 如权利要求3且任选如前面任何一项其它权利要求所述的药物形 式，其特征是，所述多价螯合剂Q包括一种盐，所述盐含有能够在溶液中 与所述提取的AP盐形成复合物的离子。20. 如权利要求19所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q的离子 是和溶液中所述AP的离子极性相反的有机离子，其在溶液中和所述提取的 AP盐形成复合物。21. 如权利要求19或20所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q存 在于和至少一种第二相分开的第一相，所述第二相含有至少一种AP盐。22. 如权利要求19-21任何一项所述的药物形式，其包含AP盐的微粒和多价螯合剂Q的微粒。23. 如权利要求22所述的药物形式，其中，所述微粒具有相似的尺寸分布、相似的密度，并且无法用筛分法分离。24. 如权利要求20所述的药物形式，其中，所述和溶液中所述AP的离子极性相反的离子是有机阴离子。25. 如权利要求19-23任何一项所述的药物形式，其中，所述多价螯合剂Q含有一种盐，选自下组-有机阴离子盐类，如十二烷基硫酸钠或多库酯钠；—阴离子聚合物类，如(甲基)丙烯酸共聚物类(如Eudrag^ 5和￡1^^1@ L)、交联聚丙烯酸(如Carbopol)、羧甲基纤维素及其衍生物类、交联羧甲基 纤维素及其衍生物类、以及其它多糖类(如海藻酸盐、黄原胶或阿拉伯胶)、 以及聚乙二醇海藻酸/(磺酸)酯；-单价或多价盐类，如葡糖醛酸盐类、拧檬酸盐类、乙酸盐类、碳酸 盐类、葡糖酸盐类、琥珀酸盐类、磷酸盐类、甘油磷酸盐类、乳酸盐类、 三硅酸盐类、富马酸盐类。己二酸盐类、苯甲酸盐类、水杨酸盐类、酒石 酸盐类、磺酰胺类以及乙酰磺酸盐类；-皂化的脂肪酸类，如乙酸、琥珀酸、柠檬酸、硬脂酸和棕榈酸盐类 和自乳化单油酸甘油酯类；-聚氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：弗洛朗斯甘贝尔托，弗雷德里克达尔拉斯，
申请(专利权)人：弗拉梅技术公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]