抗蠕虫制剂制造技术

本发明专利技术涉及包括三氯苯达唑的溶液的兽医学用抗蠕虫制剂的制备，特别是用于治疗寄生物感染例如片吸虫病，特别是以浇泼制剂的形式施用于动物。该溶液包括溶解在溶剂体系中的三氯苯达唑，所述溶剂体系包括至少一种选自２－吡咯烷酮和液体聚乙二醇的溶剂。还可以包括另外的溶剂。本发明专利技术的优点在于，溶液中的三氯苯达唑的浓度可以高达约６０％ｗ／ｖ，这使得可以给动物以２５ｍｌ或更小的体积递送有效剂量。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗蠕虫制剂的制作方法专利说明抗蠕虫制剂 专利
本专利技术涉及三氯苯达唑的液体溶液，特别是包括三氯苯达唑的液体溶液的兽医学用抗蠕虫制剂，尽管不是唯一，它作为液体浇泼制剂具有特别的应用。
技术介绍
寄生蠕虫例如线虫、绦虫和吸虫(肝吸虫)导致的疾病可以在反刍动物和其他动物的农场中导致严重的经济损失。片吸虫病是一种由寄生的肝吸虫导致的疾病，通常会感染驯养的食草动物例如绵羊、牛和山羊。肝吸虫中的肝片吸虫和大片吸虫是扁虫，它们生活在宿主的胆管(在肝中)中。 肝片吸虫感染流传很广，一般与低洼的湿润或水覆盖区域有关。平均年降雨量为或在约600mm以上的区域，特别是灌溉区会产生水生蜗牛理想的生存/繁殖环境，而水生蜗牛是肝片吸虫的第一代幼虫(纤毛幼虫)的中间宿主。纤毛幼虫生长、繁殖，最终离开蜗牛宿主，并包封于形成植物的后囊蚴中(肝片吸虫的传染阶段)。当食草动物食入该植物后，小肠中的后囊蚴释放出幼小的寄生物。这些未成熟的吸虫渗透过肠壁并进入腹腔。它们从腹腔移动到肝。未成熟的吸虫穿孔通过肝体会导致急性感染。伴发的血丧失的结果通常会导致死亡。 据评估，全世界在牧场牧养的至少4千万只羊和6百万头牛被肝片吸虫(肝吸虫)所感染。 由于反刍动物，例如绵羊、牛和山羊易感染片吸虫病，因此非常重要的是可以使用有效对抗该疾病的制剂。 直至最近还没有治疗片吸虫病的最佳方法。先前使用的药物硫氯酚必须以30mg/kg体重的剂量口服超过5天。对于大多数吸虫感染非常有效的药物——吡喹酮对于片吸虫类没有活性。 已知活性剂中的苯并咪唑类具有抗蠕虫活性。已知它们是略溶的，可以制备成片剂或粉末形式(用于小动物)或典型地制备成混悬液用于口腔灌服。 在所有已知的苯并咪唑中，三氯苯达唑是一种卤化的苯并咪唑，它对于生命周期的所有阶段的肝吸虫(片吸虫病)都是非常有效的。已知三氯苯达唑是5-氯-6-(3，3-二氯苯氧基)-2-甲基硫-1H-苯并咪唑，用下面的结构式表示 苯并咪唑类的活性物中的其他活性剂例如阿苯达唑仅仅对成熟的吸虫有效。 一般地，为了易于应用于大量的动物，农民和兽医喜欢用浇泼制剂而不是口腔灌服或可注射剂来治疗农场动物。 浇泼制剂典型地是以较低剂量应用于动物的颈部或背线的相对粘稠的液体。对于羊的浇泼制剂的情况，给药枪适合提供约5ml到10ml的剂量，对于牛的情况，剂量(取决于产品)典型地是约40ml到60ml。大多数浇泼制剂在溶液中具有活性，选择溶剂或溶剂体系以使活性物可以通过外胚层并足够快地提供显著较高系统量的活性物。 该溶剂体系需要对于农民和动物是无刺激、稳定、无毒性、无致癌性并能在浇泼制剂给药枪中使用。由于每份剂量的体积较小(太多会导致液体流出动物的背部)，典型地设计浇泼制剂，以使在溶剂体系中包含足够的活性物，典型地标准为所设计的剂量率1ml浇泼制剂用于每10kg的活动物体重。因此，10ml剂量的浇泼制剂一般足以将足够的活性物用于治疗100kg的绵羊，50ml一般足以将足够的活性物用于治疗500kg的牛。 另一方面，寄生物学家推荐使用口腔灌服，因为通常口腔灌服剂中活性物的吸收要比浇泼制剂更好。 配制者出于兽医学目的更愿意设计溶液而不是混悬液，因为溶液一般可以用于浇泼制剂施用途径或口服途径，当在货仓中贮存时，溶液通常要比混悬液稳定得多。但是，如果已知活性物在水或大多数实际使用的溶剂中是略溶的，那么配制者将偏好将混悬液用作口腔灌服剂。 特别有利的是提供液体制剂，其包含足够量的活性抗蠕虫剂的溶液，它可以很容易地通过浇泼制剂来施用。 困难的是提供包含三氯苯达唑溶液的液体制剂。的确，迄今为止，仅仅可以使用的是口服的混悬液制剂。 三氯苯达唑的商业灌服剂是已知的，其中三氯苯达唑悬浮于液体载体中。这些制剂可以通过适当的灌服设备口服或皮下注射。口服的三氯苯达唑混悬剂是商业销售的，以商品名“Fasinex”120或240销售。这些制剂含有浓度为120g/l(或240g/l)的三氯苯达唑，相当于12％w/v(24％w/v)。50ml(25ml)剂量的Fasinex 120(240)相当于6g三氯苯达唑/500kg牲畜(12mg/kg)的剂量。 尽管包含三氯苯达唑的口服(灌服)混悬剂已经是可用的，并且成功地用于治疗片吸虫病，但是施用适当体积的口服制剂的方法通常需要有适当经验/资格的人来给药。因此，给一群动物给药是非常辛苦的，很消耗时间并且会对一般的农场带来严重的经济负担。通过单次注射治疗片吸虫病是农民实际上很少选择使用的。 因此，在农业社区中需要包含苯并咪唑化合物的浇泼制剂，但是在本申请人专利技术了三氯苯达唑浇泼制剂之前，制造包含苯并咪唑的浇泼制剂的努力都未取得成功。本申请人先前试图制备奥芬达唑浇泼制剂，但未成功。 在WO95/23590(Bomac)中，描述了一种浇泼制剂，其中将选自奥芬达唑和/或阿苯达唑的苯并咪唑配制成混悬液。根据“Bomac”所述制剂的阿苯达唑的混悬液不能有效地治疗寄生物负担。在早前所述的任意情况中，阿苯达唑不是治疗肝吸虫的优选活性物。 在专利文献中已经提示了其他的浇泼制剂，其中活性剂溶解；乳化；或悬浮于溶剂/溶剂混合物中。抗蠕虫制剂是已知的，其包含奥芬达唑；四咪唑和左旋咪唑，它们作为浇泼制剂所显示的抗蠕虫活性与类似的口服或注射治疗的活性相当。法国专利登记号9614068教导了一种局部施用的制剂，其包括溶解于非水性“载体”、非水性共溶剂、非离子型表面活性剂中的5％w/v的奥芬达唑和聚合物。但是，如前所述，这些抗蠕虫剂不能有效地治疗早期未成熟和成熟的肝片吸虫。 三氯苯达唑的溶解特性使得制备有效的三氯苯达唑浇泼制剂是极其困难的。在商业有效的的剂型中配制活性成分需要面多很多限速步，包括(i)有效和足够地吸收以快速提供系统量的活性物；(ii)使动物暴露于毒性剂型最少；和(iii)制剂的稳定性。 三氯苯达唑的性质放大了这些和其他的限制，需要提供一种三氯苯达唑浇泼制剂，此外还需要渗透通过动物的真皮并足够地吸收并运输到感染位点(肝)。此外，存在一定程度的其他障碍，以达到足够的肝吸虫杀灭率，基本使耐药的寄生物种发展的可能性最小。 对于三氯苯达唑浇泼制剂，有效剂量是约30mg/kg动物体重的剂量。如果三氯苯达唑在溶液中的存在量是150mg/ml或15％w/v，那么70ml的剂量就足以为重量为350kg的牛递送足够的三氯苯达唑来治疗片吸虫病。 在PCT/NZ00/00053中，我们公开了能够溶解三氯苯达唑的某些溶剂。所公开的具体溶剂是苯甲醇、n-甲基吡咯烷酮、二醇醚，包括二乙二醇丁醚。例如，该制剂包括掺入的30％w/v的三氯苯达唑。因此，35ml的剂量就足以为重量为350kg的牛递送足够的三氯苯达唑来治疗片吸虫病。 尽管这是一个显著的优点，但是有用的是能够在与其他溶剂的溶液中包括三氯苯达唑，用于浇泼和其他施用途径，在浇泼制剂的情况中，优选地包含更高浓度的三氯苯达唑，以便在以体积小得多的制剂应用于动物的同时仍然能提供有效剂量。 尽管在说明书中对现有技术进行参考，但并不能认为是承认所引用的技术构成一般的常规技术的一部分。 专利技术目的 本专利技术的一个目的是提供一种包含三氯苯达唑溶液的兽医学用抗蠕虫制剂，或至少为公众提供一种有用的选择的制剂。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含三氯苯达唑的稳定溶液的兽医学用抗蠕虫制剂，其中该溶液包含有效量的三氯苯达唑和包含一种或多种溶剂的溶剂体系，其中至少一种溶剂选自２－吡咯烷酮和液体聚乙二醇。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含三氯苯达唑的稳定溶液的兽医学用抗蠕虫制剂，其中该溶液包含有效量的三氯苯达唑和包含一种或多种溶剂的溶剂体系，其中至少一种溶剂选自2-吡咯烷酮和液体聚乙二醇。2.如权利要求1所要求保护的兽医学用抗蠕虫制剂，其中溶剂体系还包括一种或多种选自苯甲醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、甘油缩甲醛、二醇醚、二乙二醇丁醚、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇和1-己醇的另外的溶剂。3.一种稳定的包含三氯苯达唑的稳定溶液的液体兽医学用浇泼抗蠕虫制剂，其中该溶液包含有效量的三氯苯达唑和包含一种或多种溶剂的溶剂体系，其中至少一种溶剂选自2-吡咯烷酮和液体聚乙二醇。4.如权利要求3所要求保护的浇泼制剂，其中溶剂体系还包括一种或多种选自苯甲醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、甘油缩甲醛、二醇醚、二乙二醇丁醚、甲醇、乙醇、异丙醇、1-丁醇和1-己醇的另外的溶剂。5.如权利要求4所要求保护的浇泼制剂，其中该溶剂体系包含2-吡咯烷酮和至少一种选自二乙二醇丁醚、N-甲基吡咯烷酮、苯甲醇、甘油缩甲醛、丙二醇和乙醇的另外的溶剂。6.如权利要求3-5中任一项所要求保护的浇泼制剂，其中三氯苯达唑以5-60％w/v的范围存在。7.如权利要求3-6中任一项所要求保护的浇泼制剂，其中三氯苯达唑以足够高的浓度存在，使得可以给动物以基本上25ml或更小的体积递送有效量的三氯苯达唑。8.如权利要求3-7中任一项所要求保护的浇泼制剂，其中三氯苯达唑以40-60％w/v...

【专利技术属性】
技术研发人员：MHA拉扎克，
申请(专利权)人：阿什蒙特控股有限公司，
类型：发明
国别省市：NZ[新西兰]