本发明专利技术涉及多价ＤＴＰ－ＰＯＬＩＯ疫苗。本发明专利技术公开了包含有非细胞百日咳疫苗成分，白喉类毒素，破伤风类毒素和灭活脊髓灰质炎病毒的多成分疫苗组合物。该组合物还可以包含Ｂ型流感嗜血杆菌荚膜多糖和破伤风类毒素或白喉类毒素的结合物，此结合物可以用其它疫苗成分使之从冷冻干燥的状态重配。以这种多成分疫苗给药，不会由于疫苗其它成分的干扰而引起任何成分的免疫原性减弱。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及多价疫苗，特别是用于小儿科给药的多价疫苗.参考的相关申请本申请是1995年7月12日提交的共同未决的美国专利申请No.08/ 501，743的部分继续申请，后者本身又是1995年5月4日提交的共同未 决的美国专利申请No. 08/433, 646的部分继续申请。
技术介绍
百日咳是由百日咳鲍特氏菌(B. pertussis )引起的严重的高度传染 性上呼吸道感染，世界卫生组织估计，每年有百日咳6千万例，其中造 成了 50万至1百万人死亡(参考文献1。在此整篇说明书中，在括弧内 给出了不同的参考文献，以便充分地论述与本专利技术有关的
的状 况。每篇参考文献的完整书目信息可在本说明书的后面找到，其后紧接 的是权利要求.特此将这些参考文献的公开内容引入本专利技术作为参考). 在未接种疫苗的人群中，观察到百日咳的发病率在5岁以下的儿童中高 达80% (参考文献2)。虽然一般i人为百日咳是一种儿童疾病，但是，在青少年和成年人也有越来越多的临床的和无症状的本病证据(参考文 献3， 4和5) 在二十世纪40年代，引入了由化学和热灭活的B. pertussis菌组成 的全细胞疫苗，致使B. pertussis引起的百日咳的发病率出现了大幅度 的降低。估计取决于对病例的定义，全细胞疫苗的有效率达到了 95%(参 考文献6)。尽管B. pertussis感染可给予终生免疫，但是，有逐渐增多 的证据表明，以全细胞疫苗免疫后，保护作用逐渐减弱(参考文献3)。 几个引证全细胞百日咳疫苗与反应原性和严重副作用相互关系的报告， 导致降低了对此疫苗的认可，并随之出现了重新开始的流行(参考文献 7)。较近已发展了确定成分的百日咳疫苗.确定成分的百日咳疫苗已开发出几种不同的非细胞百日咳疫苗，包括B. pertussis菌抗原， 百日咳毒素(PT),丝状血凝素(FHA) , 69kDa外膜蛋白(Pertactin )和菌毛凝集原(见后面表l，表附在本说明书后面)。 百曰咳毒素百日咳毒素是一种外毒素，它是具有ADP -核糖基转移酶活性的细 菌毒素A/B家族中的一员(参考文献8 )。这些毒素的A -部分显示有 ADP -核糖基转移酶活性，而B部分介导毒素与宿主细胞受体的结合， 和A转移至其作用位置。PT也促进B. pertussis菌对纤毛上皮细胞的粘 附(参考文献9 )，并且还在B. pertussis菌侵入巨噬细胞中起作用(参 考文献10 )。所有的非细胞百日咳疫苗都包括有PT,它已被推荐作为主要的毒 力因子和保护性抗原(参考文献ll ， 12)。 B. pertussis菌的自然感染， 产生对PT的体液应答和细胞介导的应答(参考文献13 - 17 )。嬰儿具 有经胎盘来源的抗-PT抗体(参考文献16, 18)，含有抗-PT抗体 的人初乳，在小鼠抗气溶胶感染的被动保护作用中有效(参考文献19 )。 对PT亚单位的细胞介导的免疫(CMI )应答已在用非细胞疫苗免疫后 得到了证明(参考文献20 )，并且全细胞疫苗接种后产生了对PT的CMI 应答(参考文献13)。在全细胞疫苗或组分疫苗中，化学灭活的PT对 动物模型和人有保护作用(参考文献21 )。而且，对亚单位S1特异性 的单克隆抗体对B. pertussis菌感染有保护作用(参考文献22和23 )。PT的主要病理生理作用是由于它的ADP -核糖基转移酶活性。PT 催化ADP -核糖从NAD转移至Gi鸟噤呤核苷酸结合蛋白，从而瓦解细 胞的腺苦酸环化酶调节系统(参考文献24 ) 。 PT还阻止巨噬细胞和淋 巴细胞迁移至炎症部位，干扰嗜中性白细胞介导的吞噬作用和对细菌的 杀灭(参考文献25 )。若干种体外和体内试验已用于测定Sl和/或PT 的酶活性，包括牛转导素的ADP -核糖基化作用(参考文献26 )，中 华仓鼠卵巢(CHO )细胞丛集试验(参考文献27 )，组胺致敏作用(参 考文献28)，白细胞增多，和NAD -糖水解酶活性。暴露于PT时， CHO细胞会形成特征性的丛集形态。这种现象取决于对PT的结合和随 后的位移，以及Sl的ADP -核糖基转移酶活性，因此CHO细胞丛集 试验可广泛地用于测定PT全毒素的完整性和毒力。丝状血凝素丝状血凝素是一种大分子(220 kDa )非毒性多肽，它在细菌定居过程中，介导B. pertussis菌对上呼吸道纤毛细胞的附着(参考文献9 , 29 )。自然感染可诱发抗-FHA抗体和细胞介导的免疫(参考文献13, 15, 17, 30和31)。在人初乳中发现有抗FHA抗体，并且此抗体还 能经胎盘传递(参考文献17， 18,和19)。以全细胞或非细胞百日咳 疫苗接种，可产生抗FHA抗体，并且，含有FHA的非细胞疫苗也可诱 发对FHA的CMI应答(参考文献20 ， 32 ) 。 FHA对主动或被动免疫 后的小鼠呼吸道攻击模型是一个保护性抗原(参考文献33, 34 )。但 是，单独FHA在小鼠脑内攻击效果试验中没有保护作用(参考文献28 )。 69 kDa外膜蛋白(Pertactin )69 kDa蛋白是一种外膜蛋白，最初是从支气管炎鲍特氏菌(B. bronchiseptica )发现的(参考文献35 )。此蛋白质也被称为Pertectin 和P. 69。已表明它是对抗B. bronchiseptica菌的保护性抗原，随后在B. pertussis和在副百曰咳鲍特氏菌(B. parapertussis )中都找到了这种蛋 白。69 kDa蛋白可直接结合于真核细胞(参考文献36 ) ， B. pertussis 的自然感染可诱发抗-P. 69的体、液应答(参考文献14 ),而且P. 69 也能诱发细胞介导的免疫应答(参考文献17 、 37 、 38 )。以全细胞或 非细胞疫苗接种可诱发抗-P. 69抗体(参考文献32， 39),而非细胞 疫苗诱发P. 69 CMI (参考文献39 ) Pertactin可保护小鼠免受B. pertussis气溶胶的攻击(参考文献40 )，并且与FHA合用时，在抗B. pertussis的脑内攻击试验中有保护作用(参考文献41 )。被动输入多克 隆或单克隆抗-P. 69抗体，也能保护小鼠免受气溶胶攻击(参考文献 42 )。凝集原B. pertussis的血清型是由它们的凝集菌毛来确定。WHO建议，全 细胞疫苗应包括l型，2型和3型凝集原(Aggs )，因为它们没有交叉 保护作用(参考文献43 ) 。 1型Agg是非菌毛性抗原，在所有的B. pertussis菌抹上都已发现，而血清型2和血清型3 Aggs是菌毛性抗原。 自然感染或者以全细胞或非细胞疫苗免疫，可诱发抗Agg抗体(参考文 献15， 32)。特异性CMI可在小鼠气溶胶感染后由2型Agg和3型 Agg引发(参考文献17 ) 。 2型和3型Aggs在小鼠对抗呼吸道攻击中 有保护作用，含有抗-凝集原的人初乳在这种试验中也具有保护作用(参考文献19、 44、 45 )。 非细胞百日咳疫苗第一个非细胞百日咳疫苗是Sato等开发的二成分PT + FHA疫苗 (JNIH 6 )(参考文献46 )。这种疫苗的制备是先从B. pertussis T本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种多价致免疫组合物，用于使宿主能预防由百日咳鲍特氏菌，破伤风梭菌，白喉棒状杆菌，脊髓灰质炎病毒和／或流感嗜血杆菌感染引起的疾病，含有：（ａ）百日咳类毒素，丝状血凝素，Ｐｅｒｔａｃｔｉｎ和凝集原，均为纯化的形式，（ｂ）破伤风类毒素，（ｃ）白喉类毒素，（ｄ）灭活的脊髓灰质炎病毒，以及任选地含有（ｅ）一种选自破伤风类毒素和白喉类毒素的载体分子与ｂ型流感嗜血杆菌荚膜多糖的结合物。
【技术特征摘要】
US 1996-7-2 08/6725301. 一种多价致免疫组合物，用于使宿主能预防由百日咳鲍特氏菌， 破伤风梭菌，白喉棒状杆菌，脊髓灰质炎病毒和/或流感嗜血杆菌感染引起的疾病，含有(a )百日咳类毒素，丝状血凝素，Pertactin和凝集原，均为纯化的形式， (b )破伤风类毒素， (c )白喉类毒素，(d)灭活的脊髓灰质炎病毒，以及任选地含有(e ) —种选自破伤风类毒素和白喉类毒素的载体分子与b型流感嗜血杆菌荚膜多糖的结合物。2.权利要求1的致免疫组合物，被配制成疫苗用于对宿主体内给中其它各成分减弱。3. 权利要求2的致免疫组合物，另外含有佐剂。4. 权利要求3的致免疫组合物，其中佐剂是氬氧化铝或磷酸铝。5. 权利要求1的致免疫组合物，其中在一次人用剂量中，百日咳类 毒素的存在量是大约5 - 30 pg氮，丝状血凝素的存在量是大约5 - 30 pg 氮，Pertactin的存在量是大约3 - 15 ng氮，凝集原的存在量是大约1 - 10 pg氮。6. 权利要求5的致免疫组合物，在一次人用剂量中含有约20网氮 的百日咳类毒素，约20 ng氮的丝状血凝素，约5 ng氮的Pertactin和约 3 pg氮的凝集原。7. 权利要求5的致免疫组合物，其中白喉类毒素的存在量是约10 -20Lfs,破伤风类毒素的存在量是约1 - 10Lfs。8. 权利要求6的致免疫组合物，其中白喉类毒素的存在量是约15 Lfs,破伤风类毒素的存在量是约5Lfs。9. 权利要求l的致免疫组合物，其中灭活的脊髓灰质炎病毒包括灭 活的1 , 2和3型脊髓灰质炎病毒的混合物。10. 权利要求5的致免疫组合物，其中灭活的脊髓灰质炎病毒包括 如下比例的1，2和3型灭活脊髓灰质炎病毒的混合物 一次人用剂量中约20 - 50 D抗原单位1型脊髓灰质炎病毒， 约5 - 10D抗原单位2型脊髓灰质炎病毒， 约20 - 50 D抗原单位3型脊髓灰质炎病毒。11. 权利要求8的...
【专利技术属性】
技术研发人员：REF法希姆，LUL潭，L巴雷托，J蒂普哈旺，GED杰克森，
申请(专利权)人：康诺特实验室有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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