一种硫酸阿托品眼用即型凝胶制造技术

本发明专利技术公开了一种硫酸阿托品眼用即型凝胶及其制备方法，本发明专利技术的１０００毫升硫酸阿托品眼用即型凝胶中含有：硫酸阿托品１－２０克，防腐剂０．０５－１克，渗透压调节剂１．０－７．５克，凝胶基质３０－１５０克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。本发明专利技术通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了硫酸阿托品的药物剂型，大大延长了药物在眼部滞留时间，不仅改善了疗效，缩短达到作用峰值的时间，并且可以减少药物流入泪囊吸收，减轻阿托品的副作用和中毒反应。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学药物
，具体涉及一种硫酸阿托品眼用即型凝胶。
技术介绍
眼用即型凝胶也叫眼用在位凝胶或眼用原位凝胶，其制剂在常温放置时为液 态，当滴入眼内后，由于温度、pH值以及离子强度的变化转化为凝胶状，能够在较 长时间内滞留在眼内，从而达到延长治疗时间，增强治疗效果减少药物损失的作用。眼用即型凝胶目前而言还不是一种非常成熟的药物制剂，依赖温度、pH值以及 离子强度等原理的眼用即型凝胶在商业化上还尚未成熟，这是因为该剂型除了需要 精细的工艺，适当的辅料，还需要眼用即型凝胶中药物与工艺和辅料的恰当匹配， 否则就不能达到常温放置为液态，滴入眼内后转化为凝胶状，这个领域工作仍然需 要大量的基础研究，目前只有美国食品药品监督管理局批准了一种马来酸噻吗洛尔 凝胶(Timolol Malaeate Ophthalmic Gel forming Solution)上市，属于离子强 度敏感型眼用即型凝胶，而其他眼科用药尚无眼内在位凝胶面世。专利文献CN1377706A公开了一种具有适宜相转变温度的眼用原位凝胶制剂， 它融合利用不同型号泊洛沙姆的组合，制备了含有药物和水溶性高分子辅料的眼用 原位凝胶制剂，制剂中含有泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，还可加入浓度小于3% 的水溶性高分子辅料，该原位凝胶具有适宜的相转变温度，能够在室温条件下以液 体状态给药并在活体角膜表面形成凝胶。但是该专利使用泊洛沙姆407和188是非 常昂贵的药用辅料，该专利技术的实施过程也比较复杂，因而还需要进一步研究开发新 的眼用即型凝胶的工艺方法。硫酸阿托品滴眼液可阻断乙酰胆碱的作用，使瞳孔括约肌和睫状肌麻痹而引起 散瞳及调节麻痹，临床用于角膜炎、虹膜睫状体炎、白内障手术前后及验光等。硫酸阿托品滴眼液是一种常用的眼用制剂，为典型的乙酰胆碱受体阻滞剂，能 阻断副交感神经对睫状肌和瞳孔括约肌的兴奋作用，使睫状肌麻痹和瞳孔扩大，它 是最强的睫状肌麻痹剂，能完全消除调节紧张，所以，阿托品散瞳验光会得到准确 的结果。但是临床上存在滴入眼内的眼药水损失大，滞留时间短，达到作用峰值的 时间过长等问题。而且1%的硫酸阿托品滴眼液局部点眼，易流入泪囊吸收，可造成全身皮肤潮红、皮疹、红斑、口干、心悸等副作用，严重者可出现中毒症状，特别 是儿童对此药易中毒。将眼药水改为即型凝胶，因为药物的流动性降低，大大延长 了药物在眼部滞留时间，不仅改善了疗效，縮短达到作用峰值的时间，并且可以减 少药物流入泪囊吸收，减轻阿托品的副作用和中毒反应。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种硫酸阿托品眼用即型凝胶。本专利技术的另一目的在于提供硫酸阿托品眼用即型凝胶的制备方法。具体地说，本专利技术所述1000毫升硫酸阿托品眼用即型凝胶含有硫酸阿托品1一20克，防腐剂0.05-l克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。上述1000毫升凝胶中含有硫酸阿托品1一5克，防腐剂0.05-l克，渗透压调节剂1. 0-5. 5克，凝胶基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。上述酸碱缓冲剂将所述硫酸阿托品眼用即型凝胶的pH值控制在4. 35-8. 89之间。上述防腐剂选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或 多种；所述渗透压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧 化钠、氢氧化钾、柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多 种；所述凝胶基质选自聚乙二醇、甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸和聚丙烯酸 钠中的一种或多种。上述酸碱缓冲剂选自盐酸和三乙醇胺，二者的摩尔比为1:0.5-2。 上述酸碱缓冲剂选自盐酸和柠檬酸钠，二者的摩尔比为1:0.2-2。 上述凝胶基质选自聚乙二醇和甲基纤维素，二者的重量比为1:50-5000。 上述聚乙二醇选自PEG-400、 PEG-600、 PEG-IOOO、 PEG-1500、 PEG_4000、 PEG-6000、 PEG-10000和PEG-20000中的一种或多种。上述聚乙二醇选自PEG-1500、 PEG-4000和PEG-6000中的一种或多种。 本专利技术的硫酸阿托品眼用即型凝胶的制备方法为将注射用水加热煮沸，冷却 至8(TC，加入硫酸阿托品，防腐剂溶解于乙醇中，边搅拌边滴加入以上溶液内，并 加入酸碱缓冲剂后搅拌，过微孔滤膜滤过，滤液再加热至40。C，趁热加入渗透压调 节剂和凝胶基质，搅拌至室温，再加注射用水补足重量至1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。眼用即型凝胶分为三种温度敏感型、pH值敏感型以及离子强度敏感型，其中 温度敏感型眼用即型凝胶相对易于工业化，本专利技术也是通过温度敏感型眼用即型凝 胶实现的，但是经过专利技术人的实验摸索发现，温度敏感型凝胶的稳定性以及能否在 人眼球的局部温度下即刻转化为凝胶状与即型凝胶的pH值是否稳定关系密切。发 明人采用较大容量的酸碱缓冲剂确保眼用即型凝胶的pH值的稳定，从而保证了凝 胶具有敏感和适宜的相转化温度。本专利技术通过辅料的优化和工艺的改进，丰富了硫酸阿托品的药物剂型，大大延 长了药物在眼部滞留时间，不仅改善了疗效，縮短达到作用峰值的时间，并且可以 减少药物流入泪囊吸收，减轻阿托品的副作用和中毒反应。具体实施方式下面实施例和实验例进一步描述本专利技术，但所述实施例和实验例仅用于说明本 专利技术而不是限制本专利技术。专利技术中甲基纤维素中甲氧基含量为27-32%。实施例1处方硫酸阿托品5克 盐酸(0.05mol/L) 400毫升柠檬酸钠8.5克 甲基纤维素5.0克 苯乙醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 l.O克 PEG-1000 20克PEG-400 5克 注射用水 适量 制法将注射用水加热煮沸，冷却至80。C，加入硫酸阿托品，苯乙醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入盐酸后 搅拌，过微孔滤膜(0.22ixm)滤过，滤液再加热至40°C，趁热加入氯化钠、甲基 纤维素、PEG-1000和PEG-400，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至 1000毫升，搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例2处方硫酸阿托品10克 硫酸(0.05mol/L) 200毫升柠檬酸钠8.6克 甲基纤维素5.0克 苯甲醇 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 5.0克 PEG-1000 70克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硫酸阿托品，苯甲醇溶解于乙醇中， 边搅拌边滴加入以上溶液内，并加入柠檬酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硫酸后0.22um)滤过，滤液再加热至4(TC，趁热加入氯化钠、甲基 纤维素和PEG-IOOO，搅拌至室温(18-25°C)，再加注射用水补足重量至1000毫升， 搅拌使其形成均匀的凝胶，无菌分装即得。实施例3处方硫酸阿托品l克氢氧化钠(0. lmol/L) 200毫升硼酸 5.6克 甲基纤维素5.0克苯甲酸钠 0.5克乙醇 5毫升 氯化钠 25.0克PEG-4000 100克注射用水 适量制法将注射用水加热煮沸，冷却至8(TC，加入硫酸阿托品，并加入柠檬酸钠、氢 氧化钠和苯甲酸钠，搅拌30分钟以上，再加入硼酸后搅拌，过微孔滤膜(0.22ym) 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种硫酸阿托品眼用即型凝胶，其特征在于１０００毫升所述凝胶中含有：硫酸阿托品１－２０克，防腐剂０．０５－１克，渗透压调节剂１．０－７．５克，凝胶基质３０－１５０克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。

【技术特征摘要】
1.一种硫酸阿托品眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶中含有硫酸阿托品1-20克，防腐剂0.05-1克，渗透压调节剂1.0-7.5克，凝胶基质30-150克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。2. 根据权利要求1所述硫酸阿托品眼用即型凝胶，其特征在于1000毫升所述凝胶 中含有硫酸阿托品1一5克，防腐剂0.05-l克，渗透压调节剂1.0-5.5克，凝胶 基质30-100克，余量为酸碱缓冲剂和注射用水。3. 根据权利要求2所述硫酸阿托品眼用即型凝胶，其特征在于，所述酸碱缓冲剂将 所述硫酸阿托品眼用即型凝胶的pH值控制在4. 35-8. 89之间。4. 根据权利要求1-3任一所述硫酸阿托品眼用即型凝胶，其特征在于，所述防腐剂 选自苯乙醇、苯甲醇、苯甲酸钠、羟苯甲酯和羟苯乙酯中的一种或多种；所述渗透 压调节剂为氯化钠；所述酸碱缓冲剂选自盐酸、硫酸、硼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、 柠檬酸钠、柠檬酸、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺中的2种或多种；所述凝胶基...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖正连，
申请(专利权)人：肖正连，
类型：发明
国别省市：36[中国|江西]