具有环糊精的因子XA抑制剂包合配合物制造技术

提供可注射的因子Ｘａ抑制剂制剂，其包括：因子Ｘａ抑制剂雷扎沙班（ｒａｚａｘａｂａｎ）或ａｐｉｘａｂａｎ；增溶剂，其是取代的β－环糊精，优选地，为磺丁基醚β－环糊精（ＳＢＥ－ＣＤ）或羟丙基－β－环糊精（ＨＰＢ－ＣＤ）；和水。也提供使用上述制剂用于预防或治疗静脉血栓形成、深静脉血栓形成和急性冠状动脉综合症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及包括因子Xa抑制剂和取代的P-环糊精(J3-cyclodextrin)增溶剂的因子Xa (FactorXa)抑制剂制剂、具有取代的 e -环糊精的因子Xa抑制剂包合配合物(inclusion complex)、包含因子 Xa抑制剂和取代的P -环糊精的可注射制剂、和使用上述制剂用于抑制 因子Xa以及预防或治疗静脉血栓栓塞、深静脉血栓形成和急性冠状动 脉综合症的方法。
技术介绍
美国专利第6,339,099号公开了氨基苯并异嗯唑<formula>formula see original document page 8</formula>(此后称为雷扎沙班(Razaxaban))，其抑制血液凝固酶人因子Xa，因 而对于预防或治疗静脉血栓栓塞和深静脉血栓形成是有用的。 雷扎沙班是弱碱，具有依赖pH的溶解度，当pH升高时，其溶 解度显示降低。雷扎沙班的中性形式或游离碱(free base)具有极低的溶解度，估计室温下在pH 6.8时其溶解度为l昭/mL以下。而且，在 正常的胃pH条件下，其中胃介质的pH是 1-2，雷扎沙班以其盐酸盐 的形式具有 3mg/mL的溶解度。预期的雷扎沙班的人体弹丸静脉剂量是大约50毫克。为了获得 实际的注射体积，例如20 mL以下的注射体积，需要具有高药物浓度 的溶液，如2.5 mg/mL。已经发现，通过调节pH到理想的pH范围之 内(pH3-11)不能使雷扎沙班的溶解度升高到所需要的水平。为了使 肠胃外静脉注射时的疼痛减到最少，这种pH范围是期望的。 美国专利公布号2003/0191115 A1 f基于2002 ^Q月17日提交 的美国申请系列号10/245,122)公开了一系列因子Xa抑制剂，其包括 1- (4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4- (2-氧代-l-哌啶基)苯基]-4，5,6,7-四 氢-lH-吡唑并[3，4-c]吡啶-3-甲酰胺(此后称为apixaban)，其具有结构Apixaban是弱碱并且难溶(室温下在pH6.8时为大约lpg/mL以下)。 已知环糊精用于增加药物的溶解度。它们通过与疏水分子形成 包合配合物起作用。遗憾的是，存在着很多药物，环糊精对它们的络 合作用或者是不可能或者没有产生明显的益处，如由J. Szeftli，24-38, August, 1991所公开的。 Stella等人的美国专利第5,134,127号和第5,376，645号公开了磺 烷基醚环糊精(sulfoalkyl ether cyclodextrin )衍生物及它们作为用于口 服、鼻内或包括静脉注射和肌肉注射的肠胃外施用的水不溶性药物的 增溶剂的应用。Stella等人公开了水不溶性药物和磺烷基醚环糊精衍生 物的包合配合物，以及含有相同组分的药物组合物。所公开的磺烷基 醚环糊精衍生物的例子包括P -环糊精的单-磺丁基醚(mono-sulfobutylether)和e-环糊精的单磺丙基醚(monosulfopropyl ether)。水不溶性药 物的例子展示在第七列中，起始于第25行。 Kim等人的美国专利第6,232,304号公开了在环糊精如P-环糊 精磺丁基醚(SBE-CD)和羟丙基-P-环糊精(hydroxypropyl-P-cyclodextrin，HPBCD)中的芳基-杂环盐如齐拉西酮(ziprasidone)的酒石酸盐的包合配合物，以及这类包合配合物在口服和肠胃外制剂中的 应用。 Uekama等人的美国专利第5,904,929号公开了含有药物和作为 增溶剂的过酰化(peracylated)环糊精的经粘膜和经皮的药物组合物。 药物的例子包括抗凝剂，即华法令(warfarin),和抗中风化合物，如 lubetuzole或它的氧化物、利鲁唑(riluzole)、阿替加奈(aptiganel)、 依利罗地(eliprodil)和瑞马西胺(remacemide)。 Muller等人的美国专利第6，407，079号公开了由难溶于水和水不 稳定的药物以及3 -环糊精衍生物形成的包合物(inclusion compound)。 Muller等人公开了使用的药物e-环糊精衍生物的摩尔比为从大约1: 6至4: 1，特别是大约h 2至1: 1。
技术实现思路
按照本专利技术，提供制剂，其包括因子Xa抑制剂如雷扎沙班 (razaxaban)或apixaban，以及增溶剂，该增溶剂是取代的P-环糊精。 己经发现，取代的e-环糊精使因子Xa抑制剂的溶解性增加至足以允 许配制20 mL以下体积中含有2.5 mg/mL或更多因子Xa抑制剂的水性 可注射制剂，使得在单次弹丸注射中输送50 mg或更多的因子Xa抑 制剂。令人惊讶地且出乎意料地，已经发现，因子Xa抑制剂如雷扎沙班和apixaban以及取代的P-环糊精如磺丁基醚-P-环糊精(sulfobutylether-P-cyclodextrin, SBE-CD)可以配制为可注射的，其在可接受的注射体积下将因子Xa抑制剂输送到肌肉位点。用于本文的因子Xa抑制剂由下列的种类定义。种类A<formula>complex formula see original document page 11</formula>_i e山二 HaMC—'烷基—肿一 '，或HO(亚烷基)x (x为l至4) 其中R3是选自 o R7(其中R6和R7是相同的或不同的，并且是垸基)<formula>complex formula see original document page 11</formula>和其药学上可接受的盐，其中R2是烷基或多卤垸基，优选地为CF3; Rj是烷基，优选地为CH3;和 X是卤素，优选地为F。L0015j上面展示的种类A被美国专利第6,339,099号中所公开的化合 物种类覆盖，该专利在此引入作为参考，并且包括在美国专利第 6，339，099号中公开和/或一般覆盖的因子Xa抑制剂。 用于本文的种类A内的优选的因子Xa是雷扎沙班，其具有结种类B<formula>complex formula see original document page 11</formula>和其药^Ji可接受的盐i其中R5a，在每一种情况下，独立地选自H、 =0、 CH3、 CH2CH3、CH2CH2CH3 、 CH(CH3)2 、 CH2CH2CH2CH3 、CH2CH(CH3)2 、CH(CH3)CH2CH^tl C(CH3)3;禾口Rsb是H或烷基，如CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH3、 CH2CH(CH3)2、 CH (CH3) CH2CH3和C(CH3)3。o、—、 115优选为'。上面展示的种类B被美国专利公布号2003/0191115 Al中公开 的化合物种类所涵盖(包括)，该专利在此引入作为参考，并且包括在 美国专利公布号2003/0191115 Al所公开和域一般涵盖的因子Xa抑审U 剂。用于本女中在种类B内的优选的因子Xa抑制剂是apixaban，其具有结构<formula>fo本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物制剂，其包括因子Ｘａ抑制剂和取代的β－环糊精。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2005-8-17 60/709,077;US 2006-8-15 11/464,5191.药物制剂，其包括因子Xa抑制剂和取代的β-环糊精。2. 如权利要求l所限定的制剂，其为可注射制剂的形式。3. 如权利要求l所限定的制剂，其进一步包括缓冲剂。4. 如权利要求1所限定的制剂，其中所述因子Xa抑制剂具有结构:H2NC—，烷基—, R8、g—'或HO(亚烷基)x<formula>formula see original document page 2</formula>其中R3选自 <formula>formula see original document page 2</formula>其中R6和R7是相同的或不同的，并且是垸基，和 X是1至4;R4选自烷氧基和卤素；和Rs是 <formula>formula see original document page 2</formula>， 其中Q是6元单环，其中0、 1或2个双键存在于所述环内，并且所述环取代有0、 1或2个R5a基团，所述R5a基团在每一种情况下独立地选自H、 O或垸基，禾口或其药学上可接受的盐，<formula>formula see original document page 2</formula>5. 如权利要求4所限定的制剂，其中所述因子Xa抑制剂R5具有结构<formula>formula see original document page 3</formula>其中R5a，在每一种情况下，独立地选自H、 =0、 CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3 、 CH(CH3)2 、 CH2CH2CH2CH3 、 CH2CH(CH3)2 、 CH(CH3)CH2CH3禾Q C(CH3)3;禾口R5b是H或垸基，所述垸基是CH3、 CH2CH3、 CH2CH2CH3、 CH(CH3)2 、 CH2CH2CH2CH3 、 CH2CH(CH3)2 、 CH(CH3)CH2CH3和 C(CH3)3。6. 如权利要求5所限定的制剂，其中Rs是<formula>formula see original document page 3</formula>7. 如权利要求4所限定的制剂，其中所述因子Xa抑制剂具有结构:<formula>formula see original document page 3</formula>(也被称为apixaban )。8. 如权利要求1所限定的制剂，其中所述因子Xa抑制剂具有结构:或其药学上可接受的盐，其中R,是垸基；R2是烷基或多卤烷基，和X是卤素。9. 如权利要求8所限定的制剂，其中所述因子Xa抑制剂是雷扎沙班。10. 如权利要求1所限定的制剂，其中所述取代的P -环糊精是磺丁 基醚!3-环糊精(SBE-CD)或羟丙基-P-环糊精(HPB-CD)。11. 如权利要求9所限定的制剂，其包括具有在大约3至大约5范 围内的pH的水性可注射制剂。12. 如权利要求ll所限定的制剂，其包括酸缓冲液。13. 如权利要求12所限定的制剂，其中所述酸缓冲液是酒石酸或者 其盐、柠檬酸或者其盐、盐酸或者其盐、乙酸或者其盐、马来酸或其 盐、苹果酸或其盐、硫酸或其盐、甲苯磺酸或其盐、苯磺酸或其盐、 萘磺酸或其盐、或者乙磺酸或其盐。14. 如权利要求13所限定的制剂，进一步包括碱，以调节所述水性 制剂的pH到大约3至大约5的范围内，其中所述碱是碱金属柠檬酸盐、 碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。15. 如权利要求2所限定的制剂，其中使用所述取代的e-环糊精， 其与因子Xa抑制剂的重it:匕在大约10: 1至大约100: 1的范围内。16. 如权利要求9所限定的制剂，其中使用所述酸缓冲液，其与所 述雷扎沙班的重量比在大约2: 1至大约10: l的范围内。17. 如权利要求9所限定的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：MN纳萨尔，US戈加，TM马洛伊，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]