治疗重症肌无力的方法技术

本发明专利技术涉及结合补体蛋白Ｃ５的药剂在治疗与不适当的补体激活有关的疾病尤其是在治疗重症肌无力中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及结合4傳蛋白C5的药剂在治疗与不适当的补体激活有关 的疾病尤其是在治疗重症肌无力中的用途。在本文中提及的以及在说明书结尾所列的所有文献通过参考并入本文。
技术介绍
补体系统是身体抵抗外来入侵的天然防御机制的基本组成部分，并且 还参与炎症过程。在血清中和细胞表面有超过30种蛋白质参与补体系统功 能和调节。最近，已经清楚，有 35种已知的补体系统成员可以与有益过 程和病理过程相关联，补体系统本身与至少85种具有不同功能的生物学途 径相互作用，比如血管发生、血小板活化、葡萄糖代谢和精子发生 (Mastellos， D., et al Clin Immunol, 2005.115(3) p.225画35 )。外源抗原的存在激活补体系统。存在三种激活途径(l)通过IgM和 IgG复合物或者通过糖类识别激活的经典途径；(2)通过非自身表面(缺 少特异性调节分子)和通过细菌内毒素活化的旁路途径；和(3 )通过结合 甘露聚糖的凝集素(manna-bindinglectin, MBL)与病原表面上的甘露糖 瓶基结合激活的凝集素途径。这三种途径包括并行级联事件，其通过在细 胞表面上形成相似的C3和C5转化酶导致产生补体激活，从而导致急性炎 症介质(C3a和C5a)释放和膜攻击复合物(MAC)的形成。在图1中显 示涉及经典和旁路途径的并行级联。在某些情形下补体可以被不适当地激活，导致不希望的局部组织破坏。 已显示出不适当的补体激活在许多种疾病和病症中起作用，所述疾病和病 症包括急性m炎、阿耳茨海默氏病、变应性脑脊髓炎、异体移植、哮喘、 成人型呼吸窘迫综合征、烧伤、克罗恩氏病、肾小球肾炎、溶血性贫血、 血液透析、遗传性血管性水肺、缺血再灌注损伤、多系统器官衰竭、多发 性硬化、重症肌无力、缺血性卒中、心旨塞、银屑病、类风湿性关节炎、 感染性休克、系统性红斑狼掩、中风、血管渗漏综合征、移植排斥和心肺 旁路术中不适当的免疫应答。因此，多年以来不适当激活的补体系统被作 为治疗性介入的耙标，耙向补体级^lll应不同部分的多种补体抑制剂正在 开发用于治疗用途。在缺血性卒中和心肌梗塞中，身体识别脑或心脏中的死组织作为外源 物并且激活补体，从而引起进一步的局部损伤。相似地，在心肺转流术中， 身体将仪器中的塑料表面识别为外源物，激活补体，可导致血管损伤。在自身免疫疾病中，身体可以餘溪地将自身识别为外源物，激活补体，并引 起局部組织损伤(例如，在类风湿性关节炎中的关节破坏和在重症肌无力 中的肌无力)。重症肌无力是一种慢性自身免疫病，导致进行性疲劳(progressive fatigue)、肌肉张力丧失和麻痹增加。这些症状是由补体的不适当激活所引 起的，其导致针对烟碱型乙酰胆喊受体(AchR)的免疫应答，其进而导致 神经肌肉传导减少。重症肌无力的发生可与其它疾病相关联，比如胸腺肺 瘤或曱状腺毒症，以及类风湿性关节炎和红斑狼疳。目前对于重症肌无力还不能治愈。起初通常应用帮助改善神经肌肉传 导和增加肌肉力量的抗胆碱酯酶剂比如溴新斯的明(Prostigmin)和溴吡 斯的明(Mestinon)治疗该病。然而，应用抗胆喊酯酶剂的治疗与由乙酰 胆碱累积引起的有害副作用相关，包括胃肠不适和支气管和口腔分泌物增 加。此外，尽管抗胆喊酯酶剂通常提供症状上的改善，但是它们对该疾病 的病程没有作用。对抗胆碱酯酶剂没有反应的患者还可以应用长期免疫抑 制药物比如皮质类固醇泼尼;f^或者其它免疫抑制药物比如环孢霉素、硫唑 噪呤和环磷酰胺进行治疗。不过，这些免疫抑制药物与严重的副作用有关。皮质类固醇类的副作用包括体重增加、骨质疏松、高血压和青光眼。硫唑 噤呤和环孢霉素与肝功能障碍和恶性肿瘤风险增加相关。在一些情形中， 推荐胸腺切除术作为药物的替代方案，但是其反应是不可预测的并且在术 后所述疾病症状可持续数月或数年。通过用纯化的AChR或抗AChR抗体免疫可以在动物模型中诱导实验 性自身免疫性重症肌无力(experimental autoimmune myasthenia gravis, EAMG)，这些模型可用于评价补体抑制剂对所述疾病逸艮的作用。补体 抑制剂可溶性补体受体1 (sCRl)已经显示出延迟体重减少和减轻EAMG 的临床体征，it^明这种分子可用于治疗重症肌无力(Piddlesdenetal.， J. Neuroimmunol.， 1996， 71:173-177)。然而，为达到这些效果必需每天注射 sCRl,并且尽管sCRl降低了体重减轻，但是不能完全地阻止。因此sCRl 不能完全地阻止重症肌无力的症状。此夕卜，sCRl通过结合补体级^l^应的早期产物C3b和C4b发挥作用补体系统在防御病原体中发挥重要的和有价值的作用，该级^应的许多 早期副产物在病原微生物的识别和调理作用中是重要的。因此，认为在经 典和旁路途径的较早阶段进行治疗性介入具有增加微生物感染易感性的风险(Roos， A., et al Immunobiology， 2002, 205(4-5): p. 595-609 )。 因此，非常需要用于改善目前可用的重症肌无力治疗的药剂。
技术实现思路
因此，本专利技术提供了一种治疗或预防重症肌无力的方法，其包括向有 此需要的对象施用治疗或预防有效量的结合补体C5的药剂。本专利技术还提供治疗或预防有效量的结合补体C5的药剂在制备用于治 疗或预防重症肌无力的药物上的用途。优选地，所述药剂具有阻止C5转化酶将补体C5切割成补体C5a和补体 C5b-9的作用。补体C5蛋白，在本文也被称为C5，由C5转化酶所切割，其本身是 从C3a形成的，C3a是所述旁路途径的一种较早期产物(图1 )。这种切割 产物包括过敏毒素C5a和裂解复合物C5b-9，其也被称为膜攻击复合物 (membrane attack complex, MAC), C5a是一种高活性肽，其涉及许多 病理炎症过程，包括嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞趋化性、嗜中性粒细胞 活化、毛细血管通透性增加和嗜中性粒细胞凋亡抑制(Guo， R.F. and P.A. Ward, Annu Rev Immunol, 2005， 23: p. 821-52 )。MAC与其它一些重要的病理过程相关，包括类风湿性关节炎 (Neumann, E.， et al Arthritis Rheum， 2002. 46(4): p. 934-45; Williams, A.S.， et al.， Arthritis Rheum， 2004， 50(9): p. 3035-44 )、增生性肾小球肾炎 (Quigg， R. J.， Curr Dir Autoimmun, 2004. 7: p. 165-80 )、特发性膜性肾病 (idiopathic membranous nephropathy) (Papagianni， A.A., et al Nephrol Dial Transplant, 2002,17(1): p. 57-63 )、蛋白尿(proteinurea)(He， C， et al.， J Immunol, 2005.174(9): p. 5750-7 )、急性轴突损伤后的脱髓鞘病(Mead， R. J et al.,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗或预防重症肌无力的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗或预防有效量的结合补体Ｃ５的药剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2005-9-9 0518443.71.一种治疗或预防重症肌无力的方法，其包括向有此需要的对象施用治疗或预防有效量的结合补体C5的药剂。2. 治疗或预防有效量的结合补体C5的药剂在制备治疗或预防重症 肌无力的药物中的用途。3. 根据权利要求1的方法或根据权利要求2的用途，其中所述药 剂用于阻止C5转化酶将补体C5切割成补体C5a和补体C5b-9。4. 根据权利要求1至3中任一项的方法或用途，其中所述药剂以 小于0.2 mg/ml的IC5。结合C5。5. 根据权利要求1至4中任一项的方法或用途，其中所述药剂来 源于食血节肢动物。6. 根据权利要求1至5中任一项的方法或用途，其中所述结合C5 的药剂是蛋白质，其包含图2中氨基酸序列的第19至168位氨基酸或 者由其组成，或者是该蛋白质的功能等价物。7. 根据权利要求1至5中任一项的方法或用途，其中所述结合C5 的药剂是蛋白质，其包含图2中氨基酸序列的第1至168位氨基酸或者 由其组成，或者是该蛋白质的功能等价物。8. 根据权利要求1至5中任一项的方法或用途，其中所述药剂是 编码如权利要求6或7所述蛋白质的核酸分子。9. 根据权利要求8的方法或用途，其中所述核酸分子包含图2中 核普酸序列的第53至507位碱基或者由其组成。10. 根据权利要求9的方法或用途，其中所述核酸分子包含图2中 核苷酸序列的第1至5...

【专利技术属性】
技术研发人员：约翰哈默，温韦斯顿戴维斯，
申请(专利权)人：发展技术有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]