一种用于治疗呼吸道疾病的药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种治疗呼吸道疾病特别是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病（ＣＯＰＤ），尤其是哮喘的药物组合物。所述的组合物作为活性成分的一种或几种白三烯受体拮抗剂（ＬＴＲＡｓ）和一种或几种适用于可吸入的气雾剂、粉雾剂及非吸入的气雾剂、喷雾剂、粉雾剂的药用辅料组成。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术提供了一种治疗呼吸道疾病特别是哮喘、鼻炎或慢性阻塞性肺病(C0PD)，尤其是 哮喘的药物组合物。
技术介绍
哮喘是一种慢性气道炎症，其特征为可逆性气道阻塞和气道反应性增高，气道阻塞由支气管粘膜炎症引起的分泌物增加、粘膜水肿和炎症刺激平滑肌痉挛两种因素造成；而气道反 应性增高也是由于气道炎症引起的支气管上皮细胞损伤的结果。人们认识到，只有控制气道 粘膜的炎症，才能达到最终降低气道高反应性、缓解哮喘症状的目的。哮喘等呼吸道疾病的致病机理现在还没有完全清楚，但是早在二十世纪三十年代就被发现的过敏性慢反应物质(SRS-A)，现己被确认是一种重要的脂质前炎症介质，在哮喘的发病中 起到了重要的作用，它是一种二十碳不饱和脂肪酸。由于其最初来源于白细胞，并且碳链中 含有三个不饱和双键，故称为白三烯(LTs)。它主要分为两类， 一类是具有强烈化学趋化活 性的LTB4; —类是半胱氨酰白三烯(cys—LTs)，包括LTC4， LTD4， LTE4，其受体分为cys—LTRl 和cys—LTR2。随着LTs在许多炎性疾病发病机制中的重要作用逐渐被认识，开发抗白三烯药 物就成了一个治疗哮喘等呼吸道疾病的研究热点。白三烯受体拮抗剂(LTRAs)就是近年来研制 开发出的一种非常有应用价值的抗白三烯药物。目前研究较深并且取得肯定临床效果的主要 有扎鲁司特(zafirlukast)、普仑司特(pranlukast)、孟鲁司特(montelukast)，它们均为白 三烯受体拮抗剂(LTRAs)，对轻中度哮喘的临床效果已被大量试验肯定。中国文献，武玉清 等，白三烯受体拮抗剂的抗炎作用机制，国外医学呼吸系统分册2004.2， 24 (1) ; 40 43， 介绍了白三烯受体拮抗剂能够起到抑制炎症细胞的黏附、聚集和增殖，诱导炎症细胞的凋亡， 抑制致炎因子及炎性介质的释放，降低气道高反应性，降低毛细血管通透性和减少腺体黏液 分泌，并且还有抑制气道重塑和抗肺纤维化的作用。 '根据流行病学统计，变应性鼻炎和哮喘联合发病，约80%的哮喘合并变应性鼻炎，40%的 变应性鼻炎合并哮喘。此外，很多变应性鼻炎患者往往伴有特异性的支气管高反应。而现有 技术研究表明。两者往往具有相同的致病因子，存在共同的免疫病理途径。二者发病机理的 联系已经研究广泛证实。白三烯受体拮抗剂也被广泛用于治疗变应性鼻炎。慢性阻塞性肺病(COPD)可由多种原因引起，而长期持续存在、反复发作的哮喘是引起 COPD的重要原因，在治疗上，用于治疗哮喘的白三烯受体拮抗剂也可以用于治疗因反复发作 的哮喘引起的慢性阻塞性肺病。在现有技术中，属于白三烯受体拮抗剂的药物主要为上述三种，已有的市售制剂见表l表l市售的白三烯受体拮抗剂情况<table>table see original document page 4</column></row><table>从表l可以看出，常用的白三烯受体拮抗剂均为口服常释剂型，服药剂量较大，使用不方 便、起效慢。且有少量的全身作用，对胃肠道有刺激性。中国文献，孟鲁司特的不良反应与安全应用，刘光耀等，《药物不良反应杂志》2005年7巻2期；116 117公开了在临床研究 中孟鲁司特出现的不良反应，常见的有1%左右患者出现与用药有关的头痛、头晕、腹痛。而 外国文献WHO Pharmaceuticals Newsletter NO.l 2001公开了扎鲁司特的不良反应主要为诱发 肝功能障碍和增加老年患者的感染率。
技术实现思路
通过大量的实验，我们惊奇的发现采用白三烯拮抗剂可以吸入治疗包括哮喘、鼻炎、慢 性阻塞性肺病(COPD)在内的呼吸道疾病。与口服治疗相比，吸入方式能够降低药物的使用剂量，而产生的治疗效果与口服相当甚至更好，本专利技术提供了一种用于制备治疗呼吸道疾病 尤其是哮喘的以白三烯拮抗剂为活性成分的药物组合物。本专利技术提供了一种用于制备治疗呼吸道疾病的吸入药物组合物，所述的组合物作为活性 成分的一种或几种白三烯受体拮抗剂(LTRAs)和一种或几种适用于可吸入的气雾剂、粉雾剂及 非吸入的气雾剂、喷雾剂、粉雾剂的药用辅料组成。所述的白三烯受体拮抗剂(LTRAs)可选自孟鲁司特、扎鲁司特、普仑司特或其可药用的盐 的一种或几种，优选孟鲁司特及其可药用的盐的一种或几种，特别优选孟鲁司特钠。所述的白三烯受体拮抗剂的每次使用剂量为0.2pg/kg至100ng/kg，每日1次到4次，当 采用优选的孟鲁司特及其可药用的盐时，优选的每次使用剂量为2ng/kg到10ng/kg。优选每 日使用一次到两次。当所述的药物组合物制成气雾剂时，所述的药用辅料为抛射剂和一种或几种低挥发性组分。所述的抛射剂可以包括但不仅限于氟氯垸烃、碳氢化合物、氟烃类、压縮气体、醚类中 的一种或几种，包括U,1,2—四氟乙烷(HFA134a)禾B 1，1，1,2,3,3，3 —七氟丙烷(HFA227), 三氯一氟甲烷(CC13F)，氯二氟甲烷(CC12F2)， 二氯四氟乙烷(CC1F2-CC1F2)，丙烷(0^8、)，异丁垸(iso—C4H1Q)，正丁烷(n—C4H1Q)， 二氧化碳， 一氧化二氮，氮气，优选为氟烃类化 合物中的一种或几种。特别优选为HFA134a和HFA227中的一种或其组合。所述的低挥发性组分可以包括但不仅限于，溶剂、潜溶剂、助悬剂、稳定剂、矫味剂、 防腐剂中的一种或几种。并也可应用于非吸入的气雾剂或喷雾剂。所述的适合的潜溶剂可以是但不仅限于乙醇或油酸，优选的使用乙醇，适合的溶剂为甘 油，丙二醇或聚乙二醇，优选的使用甘油。溶剂和潜溶剂在此处亦可统称为稀释剂。所述低挥发组分还可以是但不仅限于以下组分，包括其他醇和二醇、例如链烷醇，如癸 醇(癸基醇)、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofUral (四氢呋喃基甲醇) 和一縮二丙二醇，包括植物油、有机酸如十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸等饱和羧酸，山梨酸、 油酸等不饱和羧酸。公知的应用于气雾剂、喷雾剂的稳定剂、助悬剂、矫味剂的药用辅料如 糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；垸烃如十二垸和十八烷；萜烯如薄荷醇、 桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁 基化轻基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙 烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成 分的量可以不同于计量的量，。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施 用的比例是在所述的指明的计量比例内。本专利技术的技术方案使用的活性成分可以制成粉雾剂，所述的粉雾剂由干燥粉末组成，得 到干燥粉末的方法为以公知的粉碎方法如机械粉碎或喷雾干燥的方式对本专利技术的活性成分和 药用辅料进行粉碎，优选为中间直径小于10pm的微粒化的干燥粉末，粉末物质的，更优选 的中间直径为从O.l至5pm。作为一种替换，细碎的活性成分可以与一个或多个可药用的非 活性成分，如添加剂，稀释剂或载体等形成指定的混合物形式。本专利技术中使用的成分可以通 过本领域技术人员己知的方法得到这些优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备治疗呼吸系统疾病的药物的组合物，其特征在于所述的组合物有作为活性成分的一种或几种白三烯受体拮抗剂与一种或几种可药用的适用于可吸入的气雾剂、粉雾剂和非吸入的气雾剂、粉雾剂、喷雾剂的非活性成分构成。

【技术特征摘要】
1、一种用于制备治疗呼吸系统疾病的药物的组合物，其特征在于所述的组合物有作为活性成分的一种或几种白三烯受体拮抗剂与一种或几种可药用的适用于可吸入的气雾剂、粉雾剂和非吸入的气雾剂、粉雾剂、喷雾剂的非活性成分构成。2、 如权利要求1所述的药物组合物，其特征是所述的白三烯受体掊抗剂可选自孟鲁司特、扎 鲁司特、普仑司特或其可药用的盐的一种或几种。3、 如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述的活性成分的每次使用剂量为0.2 u g/kg至100 y g/kg，每日1次到4次。4、 如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述的作为活性成分的白三烯受体拮抗 剂优选自孟鲁司特或其可药用的盐中的一种或几种。5、 如权利要求4所述的药物组合物，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝于田，陈松，程振国，
申请(专利权)人：天津药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]