栀子苷在制备治疗血管性痴呆的药物中的用途制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及栀子的新用途。所要解决的技术问题是提供栀子的新的医药用途，即在制备治疗血管性痴呆的药物中的用途。通过实验证明，发明专利技术人采用双侧颈总动脉永久结扎方法建立血管性痴呆动物模型后，予不同剂量栀子苷及阳性对照药物治疗一月后，进行行为学和病理检测，观察栀子苷对痴呆大鼠行为学和脑组织病理及相关生化指标的影响。发现不同剂量的栀子苷对血管性痴呆大鼠的认知功能障碍都具有改善和恢复作用，具有剂量依赖性，其中中、高剂量具有接近多奈哌齐对痴呆治疗作用。故可采用栀子或采用栀子苷用于治疗血管性痴呆。

【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药领域，具体涉及栀子的新用途。
技术介绍
血管性痴呆(英文名称vascular dementiame简称VaD)是脑血管病(如脑梗塞或 脑出血等)所致精神障碍中的一种， 一般在50—60岁发病。近年来发病年龄趋于中年化，男 性多于女性。病程短则2个月长达20多年，平均5.2年。其早期表现主要是头痛眩晕、肢体麻 木、睡眠障碍、耳鸣等，可有近期记忆力轻度受损、注意力不集中和一些情绪变化，无明显 的痴呆，所常将此表现称为脑衰弱综合征。但随着病情的发展，就会出现神经精神症状 ，如发音不清、吞咽困难、而肌麻痹、失认、尿失禁、偏竣、凭空听见声音(幻听)、看见 实际不存在的东西(幻视)，或情感脆弱易激惹、哭笑无常等等。VaD是一个综合征，不是一个单一的疾病，不同的血管病理变化均可引起VaD症状，包括 大、小动脉病变，弥漫性缺血性白质病变，心脏脱落栓子的栓塞，血液动力学改变，出血， 血液学因素和遗传性疾病等。目前，常用于治疗血管性痴呆的药物有多奈哌齐(商品名安理申)、重酒石酸卡巴拉汀 (商品名艾斯能)、石杉碱甲(商品名有哈伯因、双益平等)。栀子始载于《神农本草经》，是药食两用传统中药，属茜草科植物。栀子苷( geniposide)分子式为CnH240n，是栀子的主要提取物，其化学结构已经明确。我们前期在 对脑出血的研究中发现栀子苷能促进神经轴突再生；增加细胞对拟胆硷药物的敏感性；增加 细胞膜的去极化；抑制颅内非感染性炎性病变(邓世山，付莉，熊若虹等，栀子提取物(环 烯醚萜总甙)对大鼠尾状核脑出血病理指标的影响.华西医学，2005; 20 (2) 293-294)。另中国专利申请200610113892. l已公开了栀子有效部位在治疗老年性痴呆中的用途。该 栀子有效部位含有至少50%重量的栀子苷，是采用十倍量的55%乙醇浸泡、渗漉后，合并渗漉 液，提取液减压浓縮至无醇味，再用石油醚脱脂，再用乙酸乙酯和/或正丁醇萃取，减压蒸 干以后，得到栀子苷含量过50%含量的有效部位。老年性痴呆又称为Alzheimer病，病理表现 以老年斑、神经元纤维缠结和神经元减少为主要特征，临床表现以持续性进行性的智能衰减 为特征，多为慢性起病，进行性发展，影像学检査可见脑萎縮征象；目前治疗本病的药物主 要有乙酰胆碱酯酶抑制剂，抗炎药物等。而血管性痴呆是指脑血管性病变引起的脑损害所致的痴呆，病理表现以多发的脑血管病变为主，临床表现以执行功能障碍为主，多急性起病 ，波动性或阶梯性恶化，具有脑血管病的病史和相应的神经影像学改变；目前缺乏认知功能 症状治疗的标准疗法， 一些研究表明多奈哌齐、重酒石酸卡巴拉汀、石杉碱甲等可用于治 疗血管性疾病，尼莫地平、胞二磷胆碱等可能具有治疗作用。因此老年性痴呆与血管性痴呆 的临床表现，病理学特点，治疗手段等均有明显的不同。目前，尚无栀子或从其分离出的成分可应用于治疗血管性痴呆的相关报道。
技术实现思路
本专利技术所解决的技术问题是提供栀子的新的医药用途。具体地，栀子的新用途为在制备治疗血管性痴呆的药物中的用途。通过实验证明，专利技术人采用双侧颈总动脉永久结扎方法建立血管性痴呆动物模型后，给 予不同剂量(25 mg kg—1 d—、 50 mg kg—1 d—、 75 mg kg—1 d—4栀子苷(栀子中的单 体成分)及阳性对照药物(多奈哌齐1.75 mg*kg—、d—4治疗一月后，进行行为学和病理 检测，观察栀子苷对痴呆大鼠行为学和脑组织病理及相关生化指标的影响。发现不同剂量的 栀子苷对血管性痴呆大鼠的认知功能障碍都具有改善和恢复作用，具有剂量依赖性，其中中 、高剂量具有接近多奈哌齐对痴呆治疗作用。栀子苷成人(体重以60kg计算)每日有效剂量为250 1000 mg/d。通过大鼠和人的体型 系数剂量换算公式计算出成人的使用剂量，人体服用剂量8. 1 mg*kg—、d—^大鼠剂量50 mg kg—1 d—工XO. 162，人体服用剂量12. 15 mg kg—1 d—^大鼠剂量75 mg kg—1 d—工X 0.162，那么成人(体重以60kg计算)的口服剂量为486-729 mg/d时最佳。故采用栀子或采用栀子苷用于治疗血管性痴呆具有明显的治疗效果。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发 明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但 不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的 技术均属于本专利技术的范围。具体实施例方式通过以下实验数据证明应用栀子或栀子苷在制备治疗血管性痴呆中的药物中的用途。 材料与方法1. 1 材料健康雄性清洁二月龄SD大鼠66只，体重180士40g，由四川大学华西医学实验动物中心提 供，固体颗粒饮料自由摄取，自由饮水，室温22'C左右，光照周期12/12h。多奈哌齐为卫材 制药有限公司产品，批号070910A。栀子苷，纯度为94.8%，批号SZY071229，购自成都 双子叶生物科技公司。Morris水迷宫为北京新天地科技公司产品。1.2 方法1.2.1模型的制备按参考文献[1]制作血管性痴呆大鼠模型水合氯醛350mg/kg腹腔 注射麻醉大鼠，仰卧固定，颈前部去毛消毒后，沿右侧颈总动脉上方的颈侧部切开，分离右 侧颈总动脉后结扎，分层缝合。该侧结扎后间隔5d，于第2次手术行另一侧的结扎。第2次手 术后为完成模型制作。假手术组大鼠作为正常对照组，仅分离双侧颈总动脉，不作结扎。1.2.2分组及处理手术后3d将造模后大鼠随机分为模型组、多奈哌齐组、栀子苷高、 中、低剂量组。栀子苷用生理盐水配制成浓度为25mg/ml液体，高、中、低剂量组给药剂量 分别为75 mg kg—1 d—、 50 mg kg—1 d—、 25 mg kg—1 d—、多奈哌齐组给药剂量为l. 75 mg*kg—、d—1 (大鼠剂量和人剂量换算按体表面积计算)，上述药物给药时均稀释成 5ml/kg灌胃，每天一次。假手术组及模型组灌胃同体积的生理盐水，连续给药28d。1.2.3行为学检测采用Morris水迷宫进行行为学研究，各组大鼠在连续给药28d后进 行测试，试验期间继续给药。水迷宫试验连续进行lld，前5d，将大鼠在l、 3、 4象限3个不 同的入水点头朝池壁放入水中，测定大鼠在lmin内到达平台(置于2象限，距池壁24cm，隐 藏于水面下2cm)的时间(逃避潜伏期)、游程、轨迹及平均速度。如果大鼠在lmin内未找 到平台，潜伏期计为lmin，并将其至引导至平台并让其在平台上停留15s，每次测试间隔 20min。第6天撤掉平台，进行空间探索(probe trial)测试，观察大鼠在2min内在水池内 的活动，包括各象限逗留时间、在各象限内的游程占总游程的百分比、平均速度、轨迹等。 7-9天进行反向平台试验，操作基本同隐蔽平台试验，只是将平台位置移至对面象限。第10 天再进行空间探索试验。第lld进行可视平台试验，平台露出水面2cm，其余操作基本同隐蔽 平台试验。1.2.4病理学检测水迷本文档来自技高网...

【技术保护点】
栀子在制备治疗血管性痴呆的药物中的用途。

【技术特征摘要】
1.栀子在制备治疗血管性痴呆的药物中的用途。2.根据权利要求l所述的用途，其特征在于栀子采用其单体栀子苷3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于栀子苷成人每日有效剂 量为250 1000 mg/d。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于栀子苷成人每日有效剂 量为486 729 mg/d。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：周东，
申请(专利权)人：四川大学华西医院，四川省富地生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：90[中国|成都]