本发明专利技术涉及ｈｓｐ９０蛋白的抑制剂在制备用于治疗或预防与ＴＮＦα和／或ＩＬ－６的水平升高相关的病症的药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及治疗或预防与TNFa和/或IL-6的水平升高相关的病症的药 物。本专利技术还涉及降低患者中TNFa和/或IL-6水平的方法，以及还涉及诊 断与TNFa和/或IL-6的水平升高相关的病症的方法。
技术介绍
脓毒症是严重的医学病症，典型由导致全身性免疫应答的严重感染引 起。症状包括发烧、寒冷、不适和低血压。甚至在接受治疗时，患有脓毒 症的患者还发展为多器官功能紊乱综合症或死亡。也观察到脓毒症的症状在已知不会发生感染的情况中出现，在这种情 况中所述病症己知为全身性炎性反应综合症(SIRS)。白介素6 (IL-6)是感染中急性期应答的一部分，因此患者中其水平升 高已与多种严重感染和患者较差的效果相关联。最近，已经报道升高的IL-6 水平与脓毒症和SIRS相关。在新生儿中在最佳截断值(cutoff)31pg/ml，升高的IL-6水平具有89% 的敏感度，在第0天检测晚期出现感染的阴性预测值为91%(Ng et al 1997)。 在真菌感染中，与革兰氏阳性脓毒症相比，IL-6水平显著升高(p=0.035)， 在死于真菌脓毒症的婴儿中具有非常高的水平(Ngetal 2003)。在手术患 者中，升高的IL-6与SIRS相关(Miyaoka et al 2005)并且在截断值310pg/ml， 在脓毒并发症患者中在其术后头5天，当区分有无术后脓毒并发症的患者 时进行的测试具有90%的敏感度及58%的特异性(Mokarteta1 2005)。与 具有SIRS推定不感染(平均值80.9pg/ml)的相比，升高的IL-6与具有SIRS 并推定感染的患者相关(平均值222.8pg/ml) (Terreginoeta12000)。白介素6的产生部分由肿瘤坏死因子(TNF-ot)诱导。本领域中已报 道为治疗目的而中和TNF-a并且使用白介素6的水平作为TNF-a活性的替代标记物(surrogate marker)。例如，在单克隆抗TNF-a抗体F(ab，)2 (已知 为Afelimomab)的效力和安全性的研究中，在具有高白介素6水平的患者 中活性明显，在白介素6为阴性的患者中则无(Panaceketa1 2004)。提出 的这种治疗基于的理论是TNF-ot是宿主破坏细胞因子，LPS (脂多糖)触 发TNF-a释放，这导致脓毒性休克发生(Hehlgans and Pfeffer 2005)。这个 理论基于的观测是在脓毒症中存在高水平的TNF-a，其预示了患者死亡， 而TNF-a水平下降则与患者存活相关。研究的另一领域是开发了包含针对真菌应激蛋白质hsp90的抗体的药 物Mycograb⑧。这发展自这样的观测，即具有侵入性念珠菌病的患者在从 所述疾病中恢复时对于hsp90产生血清转化。WO-A-01/76627报道了应用 Mycograb⑧抗体和多烯(如两性霉素B)或者棘球白素(echinocandin)抗 真菌物质的组合治疗真菌感染。已报道在临床试验中与两性霉素B和安慰 剂(盐水)相比时，所述药物和两性霉素B的组合由于其作为抗真菌剂的 直接活性以及所述药物中和循环hsp90的能力而示出了协同作用。Ma他ews et al. 2005报道hsp90在人类疾病中可能起何种作用。本专利技术基于这样的发现，即给予hsp90蛋白质导致TNF-a和IL-6水平 升高并且这种作用可以被在先的hsp90和Mycograb⑧药物的交叉吸收而中 和(但是和包含针对MRSA的ABC转运蛋白的抗体的Aurograb⑧则不是)。不希望被任何理论所局限，相信本专利技术可行是因为个体中循环的hsp90 蛋白质的存在导致了个体中TNF-a和IL-6水平升高。个体中hsp90蛋白质 的存在可以直接作用以升高个体中的BL-6水平或者可以是升高的TNF-a水 平导致个体中IL-6水平升高。个体中较高水平的这两种细胞因子(TNF-a 和IL-6)的存在引起观测为脓毒症或SIRS的免疫应答。现在将解释这个理 论的推理过程。现有技术己报道Mycograb⑧药物在治疗真菌感染中通过中和真菌 hsp90蛋白质起作用。Mycograb⑧抗体特异的表位在人hsp90蛋白中是保守 的，所以Mycograb⑧抗体也结合并中和人hsp90蛋白。这种结合已被本文 实施例l (Mycograb与人和真菌hsp90的结合)中报道的数据证实。Hsp90被认为是只在细胞坏死而不是细胞凋亡时释放的细胞内蛋白质(Saitoeta12005)。因此患者中坏死细胞释放hsp90进入循环，在没有微生 物的阳性培养物的情况下导致患者出现类似脓毒症的症状(即SIRS-全身性 炎性反应综合症)。这种情形在真菌hsp90作为人hsp90的直接模拟物的真 菌脓毒症中是恶化的。这种情形在可能释放细菌同源物htpG的细菌脓毒症 中也是恶化的并产生或恶化临床表现。在脓毒症中，游离的hsp90/htpG可以诱导脓毒症表现并且这可以通过 现已报道的诱导高水平的白介素6而间接观察到(见实施例3)。白介素6 的水平在患者血清中通过双盲安慰剂-控制研究测量。IL-6水平的降低与用 Mycograb⑧治疗组的恢复相关，但是这在安慰剂组中没有发生。最显著的， 安慰剂组中念珠菌致死的患者具有持续的高水平IL-6。本文报道的数据支持了如下想法，hsp90导致白介素6直接释放，所以 hsp90的中和有效地阻断了 IL-6释放。其也支持了如下想法，中和hsp90 阻断将阻断TNF-a释放，由此抑制hsp90蛋白将有效的治疗其中TNF-a是 最重要分子的自身免疫疾病。根据本专利技术的一个方面，提供了 hsp90蛋白的抑制剂在制备用于治疗 或预防与TNF-a和/或IL-6的水平升高相关的病症的药物中的应用。在本专利技术的另一方面，提供了降低患者中TNF-a和/或IL-6水平的方 法，包括给予患者hsp90蛋白抑制剂，优选量足以降低患者的TNF-a和/或 IL-6的水平。在一些实施方案中，所述患者患有由于TNF-a和/或IL-6水平升高造成 的病症。根据本专利技术的另一方面，提供了诊断与TNF-a和/或IL-6水平升高相关 的患者中病症的方法，包括确定患者中循环的hsp90蛋白的水平的步骤， 其中hsp90蛋白的水平升高是所述病症存在的指征。确定患者中循环的hsp90蛋白的水平可以直接在患者中进行，但是通 过确定取自患者的样品(例如血液样品)中hsp90蛋白的水平可以更方便 地实现。如此，所述诊断方法可以离体(exvivo)进行。所述患者典型的是哺乳动物，最优选是人。与TNF-a (肿瘤坏死因子a)或IL-6 (即白介素6)的水平升高相关的病症是这样的病症，其中TNF-a或IL-6用于在患者所述病症的患者中处于 正常水平之上而分别作为所述病症的标记物。与IL-6水平升高相关的病症 的进一步解释以及IL-6作为标记物的应用在Miyaoka et al. 2005， Mokart et a1.2005， Ngl997， Ng et al. 2004和Terregino et al. 2000中提供。这种病症 的例子包括脓毒症和SIRS (全身性炎性反应综合症)。TNF-a的水平升高涉 及例如自身免疫疾病如Crohn's病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎和全本文档来自技高网...
【技术保护点】
ｈｓｐ９０蛋白的抑制剂在制备治疗或预防涉及ＴＮＦ－α和／或ＩＬ－６的水平升高的病症的药物中的应用。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】GB 2006-1-5 0600168.9;US 2006-4-11 11/401,3211、hsp90蛋白的抑制剂在制备治疗或预防涉及TNF-α和/IL-6的水平升高的病症的药物中的应用。2、 权利要求1的应用，其中所述病症包括脓毒症、SIRS或自身免疫 疾病、优选Crohn's病、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎或全身性红斑狼疮。3、 权利要求2的应用，其中所述脓毒症是由于感染造成的脓毒症。4、 权利要求3的应用，其中所述感染是细菌或真菌感染。5、 权利要求2的应用，其中所述脓毒症不是真菌感染造成的。6、 权利要求2或5的应用，其中所述脓毒症不是细菌感染造成的。7、 权利要求2的应用，其中所述脓毒症不是感染造成的。8、 前述权利要求任一项的应用，其中所述hsp90蛋白包含氨基酸序列 XXXLXVIRKXIV，其中X是任意氨基酸(SEQIDNO: 6)。9、 权利要求l-7任一项的应用，其中所述hsp90蛋白包含氨基酸序列 XXILXVIXXXXX，其中X是任意氨基酸(SEQIDNO: 7)。10、 权利要求l-7任一项的应用，其中所述hsp90蛋白包含氨基酸序列 LKVIRK (SEQIDNO: 4)。11、 前述权利要求任一项的应用，其中所述hsp90蛋白与SEQIDNO: 2具有至少50%、 60%、 70%、 80%、 90%或95°/。的相同性。12、 前述权利要求任一项的应用，其中所述抑制剂包含抗体或其抗原 结合片段。13、 权利要求12的应用，其中所述抗体或抗原结合片段能够结合或特 异于具有氨基酸序列LKVIRK (SEQIDNO: 4)的表位。14、 权利要求13的应用，其中所述抗体包含SEQIDNO: 1的序列。15、 降低患者中TNF-a和/或IL-6水平的方法，包括给予所述患者hsp90 蛋白的抑制剂。16、 权利要求15的方法，其中所述患者患有由于TNF-a和/或IL-6水 平升高造成的病症。17、 权利要求1...
【专利技术属性】
技术研发人员：JP伯尼，RC马修斯，
申请(专利权)人：纽泰克医药有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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