具有mGluR5拮抗活性的乙炔衍生物制造技术

本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物以及它们的制备，其中ｍ、ｎ、Ａ、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″、Ｒ↓［ｏ］、Ｘ和Ｙ如说明书所定义。式（Ⅰ）化合物可用作治疗例如神经系统病症的药物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
具有mGluR5拮抗活性的乙炔衍生物的制作方法具有mGluR5拮抗活性的乙炔衍生物本专利技术涉及新的乙炔书于生物、它们的制备、它们作为药物的用途和含有 它们的药物《且合物。更具体而言，本专利技术提供游离碱或酸加成盐形式的式I化合物，其中m为0或1， n 为0或1,且 A为羟基， X为氢，且 Y为氢，或A与X或与Y形成单键；R0为氢、(d—4)烷基、(d—4)烷氧基、三氟曱基、卤素、^Jl、硝基、-COORn其中Ri为(d—4)烷基或-COR2，其中R2为氢或(d-4)烷基，且R为-COR3、 -COOR3、 -CONR4RsiL-S02R6，其中R3为(d—4)烷基、(C3-7) 环烷基或任选取代的苯基、2-吡咬基或2-噻吩基，R4和Rs独立地为氬或(Cw)烷基，且Rfi为(d-4)烷基、(Cw)环烷基或任选取代的苯基，R'为氢或(Q-4)烷基，且R为氢或(Q-4)烷基，或R'和R—起形成基团-CHHCH2)p-,其中p为0、 1或2,在这种情况下n和p之一不为0，条件是当m为1, n为0, A为幾基，X和Y均为氢，R为COOEt且 R，和R—起形成基团-(CH2)2-时，Ro不为氢、三氟曱基和曱氧基。考虑到式I化合物及其盐中存在不对称碳原子，因此这些化合物可以 以光学活性形式或以光学异构体的混合物形式，例如以外消旋混合物形式 存在。所有光学异构体和它们的混合物、包括外消旋混合物都是本专利技术的 组成部分。另一方面，本专利技术提供制备式I化合物及其盐的方法，该方法包括如 下步骤a)为制备其中A为羟基的式I化合物，使式II化合物，其中Ro如上所定义，或b)为制备其中A与X或与Y形成单键的式I化合物，将其中A为羟基的 式I化合物脱水，并以游离碱或酸加成盐形式回收所得的式I化合物。步骤a)的反应可按常规方法进行，例如如实施例l(步骤e)、 2(步骤d)、 5(步骤b)和8所述。步骤b)的脱水得到其中A与X形成单键的式I化合物与其中A与Y 形成单键的式I化合物的混合物，随后将它们按照常规方法分离，例如如 实施例6、 9和10所述。如此获得的式I化合物按照常规方法可转化为另一种式I化合物，例 如如实施例l(步骤f和g)、 4和7所述。其中m、 n、 R、 R'和R如上所定义， 与式III化合物反应，照已知程序进行。可以以已知方式由游离碱制备酸加成盐，反之亦然。光学纯形式的式I化合物可根据熟知程序由相应的外消旋物获得。或 者,可使用光学纯起始原料。式II和III的起始原料是已知的或可使用常规程序由已知化合物获得。 按照上述方法获得的式I化合物可以按常规方式转化为其它式I化合物。所得酸加成盐可以以本身已知的方式转化为其它酸加成盐或转化为游 离碱。式I化合物，包括它们的酸加成盐，还可以以水合物的形式获得或可 包含用于结晶的溶剂。式I化合物及其药学可接受的酸加成盐在下文称作本专利技术的活性 剂，显示有价值的药理学性质，因此可用作药物。本专利技术的活性剂尤其对人的促代谢型谷氨酸受体(mGluR)显示显著且 选择性的调节作用，尤其是拮抗作用。这可以于体外例如在重组人促代谢 型谷氨酸受体、尤其是其PLC-偶联的亚型如mGluR5中使用不同的方法 确定，如例如才艮据L. P. Daggett等人，Neuropharm. 34巻，871-886页 (1995)、 P. J. Flor等人，J. Neurochem. 67巻，58-63页(1996)所迷的对激 动剂诱导的细胞内Ca^浓度升高的抑制作用的测定法，或者如T. Knoepfel 等人，Eur. J. Pharmacol.， 288巻，389-392页(1994)、 L. P. Daggett等人， Neuropharm.， 67巻，58-63页(1996)和其中所引用参考文献所述、通过确 定激动剂诱导的肌醇磷酸周转的升高被抑制的程度进行。人mGluR亚型 的分离和表达在美国专利5，521，297中述及。在表达hmGluR5a的重组细 胞中测定的本专利技术选定的活性剂抑制使君子酸诱导的肌醇磷酸周转的IC5() 值显示为约InM至约50nM。本专利技术的活性剂因此可用于治疗与谷氨酸能信号传输不规律相关的病 症和全部或部分由mGluR5介导的神经系统病症。与谷氨酸能信号传输不规律相关的病症有例如癫痫症、脑缺血，尤其 是急性缺血、眼睛的缺血性疾病、肌肉痉挛如局部或全身痉挛，尤其是惊 厥或疼痛。全部或部分由mGluR5介导的神经系统病症有例如神经系统的急性、 创伤性或慢性变性过程，如帕金森氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、 亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化、精神病如精神分裂症 和焦虑、抑郁、疼痛、瘙痒和药物滥用，例如酒精或姻碱滥用和可卡因使 用病症。本专利技术的活性剂治疗上述病症的效用可在一 系列包括下述试验的标准 试验中得到证实本专利技术的活性剂对焦虑的活性可在标准模型如压力诱导的高热小鼠中 得到证实[参见A.Lecci等人，Psychopharmacol. 101， 255-261。在约0.1 至约30mg/kg的口服剂量下，本专利技术的活性剂可逆转压力诱导的高热。在约4至约50mg/kg的口服剂量下，本专利技术的活性剂对弗氏完全佐剂 (FCA)诱导的高热显示逆转作用[参见J. Donnerer等人，Neuroscience ^2， 693-698(1992)和C. J. Woolf, Neuroscience @， 327-331(1994)]。对于所有上述适应症，适当的剂量当然将才艮据例如所采用的化合物、 宿主、施用方式和,皮治疗病症的性质和严重性而变化。然而， 一般而言， 在动物中的满意结果在约0.5至约100mg/kg动物体重的日剂量下获得。在 较大的哺乳动物、例如人类中，指示日剂量为约5至1500mg，优选约10 至约1000mg的所述化合物，该化合物方便地以每天至多4次的分剂量形 式或以緩释形式施用。根据前述，本专利技术还提供例如在治疗与谷氨酸能信号传输不规律相关 的病症和全部或部分由mGluR5介导的神经系统病症中用作药物的本专利技术 的活性剂。本专利技术还提供本专利技术的活性剂在治疗与谷氨酸能信号传输不规律相关 的病症和全部或部分由mGluR5介导的神经系统病症中的用途。此外，本专利技术提供本专利技术的活性剂在制备设计用以治疗与谷氨酸能信药物组合物中的用途。在另一方面，本专利技术涉及治疗全部或部分由mGluR5介导的病症的方 法，该方法包括向需要这种治疗的温血生物施用治疗有效量的本专利技术的活性剂。另外，本专利技术涉及包含本专利技术的活性剂和至少一种药用栽体或稀释剂 的药物纟且合物。本专利技术的药物组合物是经肠如经鼻、经直肠或口服，或者经肠胃外如 肌肉内或静脉内施用于温血动物(人和动物)的组合物，该组合物仅包含有 效剂量的药理学活性成分或还包含显著量的药学可接受的载体。活性成分 的剂量取决于温血动物的种类、体重、年龄和个体条件、个体药物代谢动 力学数据、待治疗疾病和施用方式。药物组合物包含约1%至约95%、优选约20%至约90%的活性成分。 本专利技术的药物组合物可例如为单位剂量形式，如为安瓿剂、小瓶剂、栓剂、 糖衣丸、片剂或胶嚢剂的形式。本专利技术的活性剂或者可例如以乳膏剂、凝胶剂等形式局部施用或通过 吸入例如以干粉形式施用。包本文档来自技高网...

【技术保护点】
游离碱或药学可接受的酸加成盐形式的式Ⅰ化合物的用途，用于制备设计用以治疗与谷氨酸能信号传输不规律相关的病症和全部或部分由ｍＧｌｕＲ５介导的神经系统病症的药物组合物，　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　ｍ为０或１，　ｎ为０或１，　Ａ为羟基，Ｘ为氢，且Ｙ为氢，或　Ａ与Ｘ或与Ｙ形成单键；　Ｒ↓［０］为氢、（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［１－４］）烷氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、－ＣＯＯＲ↓［１］，其中Ｒ↓［１］为（Ｃ↓［１－４］）烷基或－ＣＯＲ↓［２］，其中Ｒ↓［２］为氢或（Ｃ↓［１－４］）烷基，且　Ｒ为－ＣＯＲ↓［３］、－ＣＯＯＲ↓［３］、－ＣＯＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］或－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［６］，其中Ｒ↓［３］为（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［３－７］）环烷基或任选取代的苯基、２－吡啶基或２－噻吩基，Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］独立地为氢或（Ｃ↓［１－４］）烷基，且Ｒ↓［６］为（Ｃ↓［１－４］）烷基、（Ｃ↓［３－７］）环烷基或任选取代的苯基，　Ｒ′为氢或（Ｃ↓［１－４］）烷基，且Ｒ″为氢或（Ｃ↓［１－４］）烷基，或Ｒ′和Ｒ″一起形成基团－ＣＨ↓［２］－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］－，其中ｐ为０、１或２，在这种情况下ｎ和ｐ之一不为０，　条件是：当ｍ为１，ｎ为０，Ａ为羟基，Ｘ和Ｙ均为氢，Ｒ为ＣＯＯＥｔ且Ｒ′和Ｒ″一起形成基团－（ＣＨ↓［２］）↓［２］－时，Ｒ↓［０］不为氢、三氟甲基和甲氧基。...

【技术特征摘要】
GB 2001-12-4 0128996.61.游离碱或药学可接受的酸加成盐形式的式I化合物的用途，用于制备设计用以治疗与谷氨酸能信号传输不规律相关的病症和全部或部分由mGluR5介导的神经系统病症的药物组合物，其中m为0或1，n为0或1，A为羟基，X为氢，且Y为氢，或A与X或与Y形成单键；R0为氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、三氟甲基、卤素、氰基、硝基、-COOR1，其中R1为(C1-4)烷基或-COR2，其中R2为氢或(C1-4)烷基，且R为-COR3、-COOR3、-CONR4R5或-SO2R6，其中R3为(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或任选取代的苯基、2-吡啶基或2-噻吩基，R4和R5独立地为氢或(C1-4)烷基，且R6为(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基或任选取代的苯基，R′为氢或(C1-4)烷基，且R＂为氢或(C1-4)烷基，或R′和R＂一起形成基团-CH2-(CH2)p-，其中p为0、1或2，在这种情况下n和p之一不为0，条件是当m为1，n为0，A为羟基，X和Y均为氢，R为COOEt且R′和R＂一起形成基团-(CH2)2-时，R0不为氢、三氟甲基和甲氧基。2. 权利要求l的用途，其中的化合物为游离碱或药学可接受的^r口成 盐形式的(-H3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间曱苯基乙炔基-八氢引哚-l-甲酸甲 酯。3. 游离碱或酸加成盐形式的选自下列的化合物la: (-)-(3aR，4S，7aR)-4-羟基-4-间曱苯基乙炔基-八氢-丐l哚-l-曱酸乙酯 lb: (-)-(3aR，4S，7aR)-呋喃-2-基-(4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氩-丐|咮-1-基)-曱酮lc: (土H3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氯苯基乙炔基)画4-羟基-八氢--引咮-l-曱酸乙 酯ld: (±)-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢誦巧l咪-l誦甲酸乙 酯le: (3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-P引咮-l-甲酸(S)(四氪吹喃 -3-基)酯lf: (3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氢-丐l咮-l-甲酸(R)(四氩咬喃 誦3國基)酯lg: (3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-(3-氯苯基乙炔基)-八氩J引咮-l-曱酸(S)(四 氢呋喃-3-基)酯lh: ( ± )-(3aRS，4SR，7aRS)-4-羟基-4-间曱苯基乙炔基-八氢-吲味-l-曱酸乙 酯li: (±)画(3aRS，4SR，7aRS)画4-(4画氟國苯基乙炔基)-4画羟基-八氢画巧l咮画l-曱酸乙酯lj: ( ± )-(3aRS，4SR，7aRS)-4-(3-氯苯基乙炔基)-4陽羟基-l-甲磺酰基-八氢画p引 咮2: ( 土 )-(3aRS，7aRS)-4-苯基乙炔基-2，3,3a，6，7，7a-六氢-吲哚-l-甲酸乙酯和(± )-(RS)國4-苯基乙炔基-2，3,5,6，7,7a-六氢-丐l哚-l-甲酸乙酯2a: (±)-(31^，731^)-2，2，2-三氟-1-(4-苯基乙炔基-2，3，33，6，7，73-六氢-吲咮-1-基)-乙酮2b: (士)-(RS)-4-间甲苯基乙炔基-2，3，5，6,7，7a-六氢-P引哚-l-甲酸乙酯2c: (士)-(3RS，7aRS)-4-间甲苯基乙炔基-2，3，3a，6，7，7a-六氬-丐l咮-l-甲酸乙酯2d: (士)-(3RS，7aRS)-4國(4-氯-苯基乙炔基)國2，3，33，6,7,73-六氩-吲咪-1-甲酸乙酯2e: (±)-(3RS，7aRS)-4-(2-氟-苯基乙炔基)-2，3，33，6,7，73-六氢-丐1哚-1-甲酸乙 酯2f: (士)-(3RS，7aRS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a-六氢-吲咮-l-曱酸乙酯2g: (土)-(RS)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-2，3，5，6，7，7a-六氢-丐l哚小甲酸乙酯2h: (±)-(3RS，7aRS)-4-(3-甲M-苯基乙炔基)-2，3，3a，6，7，7a画六氢-丐l哚画l-甲酸乙酯2i: (±)-(RS)-4-(3-曱氧基-苯基乙炔基)-2，3，5，6，7，7a-六氢-丐l咮-l-甲酸乙酯 3: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-苯基乙炔基-八氩-异丐1哚-2-甲酸乙酯 3a: (土)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-幾基-4-间曱苯基乙炔基-八氩-异-引咪-2-曱酸乙 酯3b: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-对甲苯基乙炔基-八氲-异-引哚-2-甲酸乙 酯3c: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-(3-氰基-苯基乙炔基)-4-幾基-八氢-异l咪-2-甲 酸乙酯3d: (±)-(33118，41^，7381^)-4-羟基-4-(3-甲|^-苯基乙^^)-八氢-异11引咮國2-甲酸乙酯3e: (土)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-(3-氟-苯基乙炔基)-4-羟基-八氢-异吲咪-2-甲酸 乙酯4: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-轻基-4-苯基乙炔基-八氬-异吲哚-2-甲酸叔丁酯 4a: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸叔 丁酯5: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异吲哚-2-甲酸甲 酯5a: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-呋喃-2-基-(4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异巧l 咮-2-基)-甲酮5b: (士)-(3aRS，4RS，7aSR)-环丙基-(4-羟基-4-间甲苯基乙炔基-八氢-异丐|哚 -2-基)-曱酮5c: (土H3aRS，4RS，7aSR)-(4-羟基-4-间曱苯基乙炔基-八氩-异吲咮-2-基)-吡 咬-3-基-甲酮6: (土)-((lSR，3SR)-3-羟基-3-间曱苯基乙炔基-环己基)攀曱基-絲甲酸甲酯和 (士)-(11^，3814)-3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-曱基-氨基甲酸甲酯6a: (士)-(lRS，3SR)-((3-羟基-3-间曱苯基乙炔基-环己基)-(4-甲氧基-节基)-氨 基甲酸乙酯6b: (土)-(lRS，3RS)-((3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-(4-甲氧基-节基)-氨 基曱酸乙酯6c: (士H(lRS，3SR)-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-5，5-二曱基-环己基-曱基-氨基曱酸甲酯6d: (士)-(lRS,3SR)-(3-羟基-5，5-二曱基-3-间曱苯基乙炔基-环己基)-甲基-氨 基甲酸甲酯6e: (±)-[(1118，3811)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-5，5-二曱基-环己基卜曱基-氨基甲酸甲酯6f: (±)-[(lRS，3RS)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-曱基-氨基曱酸甲 酯6g: (±)-[(1RS，3SR)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-甲基-氨基甲酸曱 酯6h: (士)-[(11 ，3118)-3-羟基-3-(3-甲氧基-6-苯基乙炔基)-环己基-曱基-氨基 甲酸甲酯6i: (±)-[(11^，3811)-3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基卜甲基-氨基甲 酸甲酯6j: (±)- [(1RS,3RS)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-甲基-氨基甲酸甲 酯6k: (士)-[(lRS，3SR)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基卜甲基-氨基甲酸甲 酯61: (士)-(lRS，3RS)-N-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-乙酰胺 6m: (士)-(lRS，3SR)-N-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-乙酰胺 6n: (士)-(lRS，3RS)-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-氨基曱酸乙酯 6o: (士)-(lRS，3SR)-(3-羟基-3-间甲苯基乙炔基-环己基)-氨基曱酸乙酯 6p: (±)-(lRS，3RS)-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基-氨基甲酸乙酯 6q: (±)-(lRS，3SR)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸乙酯 6r: (士)-(lRS，3RSH3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基j-lL基甲酸乙酯6s: (士)-(lRS，3RS)-N-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基卜乙酰胺6t: (士)-(lRS，3SR)-N-[3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-乙酰胺6u: (±)-(11^，3811)-[3-羟基-3-(3-曱氧基-苯基乙炔基)-环己基-絲甲酸乙酯6v: (±)-(1118，31^)-^[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-乙酰胺6w: (土)-(lRS，3SR)-N-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基I-乙酰胺6x: (士)-(lRS，3RS)-[3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基-猛曱酸叔丁酯6y: (士)-(lRS，3SRH3-羟基-3-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-环己基]-IL^曱酸叔丁 酯6z: (士)-(lRS，3RS)-(3-羟基-3-间甲苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：F加斯帕里尼，Y奥贝松，S奥夫纳，K齐默曼，TW哈特，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]