用TCM278对HIV感染进行的长期治疗制造技术

本发明专利技术涉及包含抗病毒有效量的ＴＭＣ２７８或其药用酸加成盐以及载体的肠胃外制剂在制备药物中的用途，该药物用于治疗被ＨＩＶ感染的对象，其中所述制剂以至少一周的时间间隔间歇地给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及通过在相对长的时间间隔间歇地以包含NNRTI TMC278的肠胃外制剂给药来长期治疗HIV感染。
技术介绍
治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(已知为获得性免疫缺陷综合征 (AIDS)的病因)仍是主要的医学挑战。HIV能躲避免疫学压力，适应多种 细胞类型和生长条件并发展出针对现有药物治疗的抗药性。后者包括核 苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、核 苷酸类逆转录酶抑制剂(NtRTIs)、 HIV-蛋白酶抑制剂(PIs)和近期的融合 抑制剂。虽然这些药物各自单独使用时可有效抑制HIV，但仍要面对抗药性联合治疗。特别是HAART(高效抗逆转录病毒疗法)的引进在抗-HIV治 疗中产生了显著的进步，从而大大地降低了 HIV-相关的致病率和死亡 率。目前对于抗逆转录病毒治疗的指导方针推荐这种三联疗法，甚至用 于初步治疗。然而，没有一种现有药物治疗能够完全根除HIV。通常由 于不坚持或不持续进行抗逆转录病毒治疗，即使HAART也要面对抗药 性的出现。在这些情况下，HAART可通过用另一类的组分取代其组分 之一而再次变得有效。如果正确地应用，HAART组合的治疗可抑制病 毒数年，多达数十年，使其水平不再能导致爱滋病发作。一类通常用于HAART的HIV药物为NNRTI，其许多种目前已上市， 另 一些正处在各个开发阶l殳。目前开发中的NNRTI为化合物 4隱[[4-[(4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二曱基-苯基]-氨基)-2-嘧啶基]-氨基]-苯曱 腈，也称为TMC278。该化合物不但显示出明显的抗野生型HIV的活性， 而且可抗多种其突变变体。化合物TMC278、其药理活性以及多种其制 备程序已描述在WO-03/16306中。各种传统的药物剂型，包括片剂、胶 嚢、滴剂、栓剂、口服溶液和可注射溶液示例于本文中。因为其药动学特性以及需要保持血浆水平在最小水平以上，所以目 前使用的抗-HIV药物需要以较高剂量频繁给药。需要给药的剂型的数目 和/或体积通常称为药丸负担。由于许多原因高的药丸负担是不希望 的，例如摄取频率，经常与需要吞咽大量剂型所带来的不便以及需要存 储并且输送大数目或体积的药丸相关。高的药丸负担增加了病人不服用 他们全部剂量的风险，从而未能遵守处方剂量服法。以及降低了治疗的效力，这也导致了病毒抗药性的出现。当病人必须服用不同的抗-HIV剂组合时，增加了与高药丸负担有关的问题。因此，希望提供降低药丸负担的HIV抑制疗法，其涉及以相对小的 剂型给药，另外还不需要经常给剂。提供涉及以长的时间间隔(例如一周 或更久,或甚至一个月或更久)给予剂型的抗HIV疗法将是有吸引力的。现在已经发现在一周或更久，例如多达一年的时间间隔间歇地给予 NNRTITMC278的肠胃外制剂，可使得血浆量足以抑制HIV。这降低了 给药的次数，从而有利于药丸负担和病人的服药依从性。
技术实现思路
在一个方面，本专利技术涉及包含抗病毒有效量的TMC278或其药用酸 加成盐以及载体的肠胃外制剂在制备药物中的用途，该药物用于治疗蜂皮 HIV感染的对象，其中所述制剂在一周到 一年范围的时间间隔间歇地给 药。或者，本专利技术涉及包含抗病毒有效量的TMC278或其药用酸加成盐 以及载体的肠胃外制剂的用途，用于治疗被HIV感染的对象，其中所述 制剂在一周到 一年范围的时间间隔间歇地给药。在另一方面，提供了治疗被HIV感染的对象的方法，所述方法包括 以肠胃外制剂给药，该肠胃外给药制剂包含抗病毒有效量的TMC278或 其药用酸加成盐以及载体，其中所述制剂在一周到 一年范围的时间间隔 间歇地给药。在一个实施方案中，本专利技术涉及如这里阐明的用途或方法，其中肠 胃外制剂以一周到一个月范围，或以一个月到三个月范围，或以三个月 到六个月范围，或以六个月到十二个月范围的时间间隔给药。在另一个实施方案中，本专利技术涉及这里阐明的用途或方法，其中肠 胃外制剂以每两周一次、或每月一次、或每三个月一次给药，或准备以 此频率给药。具体实施例方式用于本专利技术的化合物为4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨 基]-2-嘧啶基]氨基]苯曱腈，其具有通用名称rilpivirine,也称为TMC278 (或之前称为R278474)。 TMC278作为属于NNRTIs类的HIV抑制剂处 于在临床开发中。TMC278可以石咸的形式或以可药用盐的形式，特别是以酸加成盐的 形式使用。可药用盐是指包括治疗上有活性的无毒盐形式。酸加成盐的 形式可通过用适当的酸处理碱形式而获得，例如无机酸，如氲闺酸，例 如盐酸、氩溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、 羟乙酸、2-羟丙酸、2-氧〗戈丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富 马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-l,2,3-丙烷三羧酸、甲烷磺酸、乙烷磺 酸、苯磺酸、4-曱基-苯磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟 基苯甲酸和类似的酸。术语加成盐也包括可书f生自化合物TMC278的水合物和溶剂加成 形式。这种形式的例子为例如水合物、醇化物等。TMC278以立体异构体形式、更具体是以E-和Z-异构体形式出现。 两种异构体均可在本专利技术中使用。本文在任何时侯提及TMC278时，都 包括E-或Z-形式以及任何这两种形式的混合物。优选用于本专利技术的 TMC278的形式为E异构体，即(E)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基-苯基]-氨基)-2-嘧啶基]-氨基]-苯曱腈，其可称为E-TM C278。也可使用 TMC278的Z-异构体，即(Z)-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]-氨基)-2-嘧啶基]-氨基]-苯甲腈，其可称为Z-TMC278)。本文在任何时侯提及E-形式的TMC278(即E-TM C278)时，是指包 含纯E-异构体，或任何E-和Z-形式的异构混合物，其中E-形式占优势 存在，即异构混合物包含大于50%或特别大于80%的Z-形式，或甚至大 于90。/o的E-形式。特别关注的是基本上不含Z-形式的E-形式。在本文 中基本上不含是指没有或几乎没有Z-形式的E-Z混合物，例如包含多达 90%、特别是95%或甚至是98%或99%的E-形式的异构体混合物。同样 地，本文在任何时侯提及Z-形式的TMC278 (即Z-TMC278)时，是指包 含纯Z-异构体，或任何Z-和E-形式的异构体混合物，其中Z-形式占优 势存在，即异构体混合物包含大于50%或特别大于80%的Z-形式，或甚 至大于90。/。的Z-形式。特别关注的是基本上不含E-形式的Z-形式。在本文中基本上不含是指没有或几乎没有E-形式的E-Z混合物，例如包含 多达90%,特别是95%或甚至是98%或99%的Z-形式的异构体混合物。在本专利技术中所使用的也包括TMC278立体异构体形式的盐，特别是 上述的Z-TMC278或E-TM C278的盐。任何在本文中使用的术语TMC278也指碱形式或任何其药用酸加成盐形式，并且还指TMC278的立体异构体形式以及所述立体异构体形式的任何药用酸加成盐。尤其是，术语TMC278，，指TMC278的E-异构 体以及其药用酸加成盐。以本专利技术的TMC278 ^会药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含抗病毒有效量的ＴＭＣ２７８或其药用酸加成盐以及载体的肠胃外制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗被ＨＩＶ感染的对象，其中所述制剂在一周到一年范围的时间间隔间歇地给药。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2006-1-20 06100677.11.一种包含抗病毒有效量的TMC278或其药用酸加成盐以及载体的肠胃外制剂在制备药物中的用途，所述药物用于治疗被HIV感染的对象，其中所述制剂在一周到一年范围的时间间隔间歇地给药。2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂在一周到一个月范围 的时间间隔给药。3. 根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂在一个月到三个月范 围的时间间隔给药。4. 根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂在三个月到六个月范 围的时间间隔给药。5. 根据权利要求1所述的用途，其中所述制剂每两周给药一次。6. 根据权利要求1所述的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：LEC巴尔特，G克劳斯，GAE范特克卢斯特，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]