使用整联蛋白配体治疗癌症的特别疗法制造技术

本发明专利技术涉及治疗肿瘤和瘤转移的联合疗法，包括联合给予整联蛋白配体（优选整联蛋白拮抗剂）和共治疗剂或者治疗形式，该共治疗剂或者治疗形式当与所述配体按序给予时具有协同效应，其为例如化疗剂和／或放射治疗。该治疗导致每一种治疗各自对肿瘤细胞增殖的抑制作用得到协同的潜在加强，从而产生比单独、同时或者在非本发明专利技术给药方案的其它给药方案中给予各个组分时更有效的治疗。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于治疗肿瘤和瘤转移的特别治疗形式，包括联合给予， 优选地以时控方式联合给予，整联蛋白配体和癌症共治疗剂或者其它癌症 共治疗形式，该癌症共治疗剂或者其它癌症共治疗形式当与所述整联蛋白 配体联合给予时，具有加性效应或者协同效应，该癌症共治疗剂或者其它 癌症共治疗形式例如是化疗剂、免疫治疗剂(包括抗体)、访文射免疫缀合物和免疫细胞因子和/或;^文射治疗。该治疗将导致每一种治疗各自对肺瘤细胞 和肿瘤内皮细胞增殖的抑制作用得到协同的潜在加强，从而产生比单独、 一起或者在非本专利技术治疗方案的其它治疗方案中给予各个组分时更有效的 治疗。
技术介绍
已知血管内皮细胞含有至少三种依赖RGD的整联蛋白，包括玻连蛋 白受体0^3或者^|35以皿原蛋白I型和IV型受体a'^和a^，层粘蛋 白受体4和(X3Pi和纤粘蛋白受体 (Davis等人，1993， J. Cell. Biochem. 51, 206 )。已知平滑肌细胞含有至少六种依赖RGD的整联蛋白， 包括av|53和avp5。使用对多种整联蛋白a或者(5亚基具有免疫特异性的单克隆抗体进行 体外细胞黏着抑制，提示在包括孩仏管内皮细胞的多种细胞类型的细胞翁 着过程中涉及玻连蛋白受体av|33( Davis等人，1993， J. Cell. Biol. 51， 206 )。整联蛋白是一类细胞受体，已知该受体结合胞外基质蛋白质并介导细 胞-胞外基质和细胞-细胞相互作用(一般称为细胞勦着事件)。整联蛋白 受体构成一个具有相同结构特征的蛋白质家族，该结构特征是由a和p亚 基形成的非共价结合的异二聚体糖蛋白复合物。目前已知玻连蛋白受体(以其优选结合玻连蛋白的最初特征命名)指四种不同的整联蛋白，命名为a、,h， cx、,p3， avPs和av卩8。 av卩,结合纤粘蛋白和玻连蛋白。0^|53结合大量的 配体，包括血纤蛋白，凝血因子I，层粘蛋白，血小板反应蛋白，玻连蛋 白和冯维勒布兰德因子(vonWillebrand，s factor) 。 0^5结合玻连蛋白。 显然存在具有不同生物学功能的不同整联蛋白，和具有相同的生物学特异 性和功能的不同整联蛋白和亚基。对于许多整联蛋白，配体中一个重要的 识别位点是Arg-Gly-Asp ( RGD )三肽序列。发现RGD存在于所有的上 述玻连蛋白受体整联蛋白的配体中。已经鉴定了 avP3对RGD进行识别的 分子基础(Xiong等人，2001) 。 RGD识别位点可以通过含有RGD序列 的线性和环状(多)肽模拟。已知这样的RGD肽分别是整联蛋白功能的 抑制剂或者拮抗剂。然而值得一提的是，基于RGD肽的序列和结构，抑 制的特异性可以被改变以靶向特异的整联蛋白。多种具有不同整联蛋白特 异性的RGD多肽已经被公开，例如Cheresh,等人，1989， Cell 58, 945, Aumailley等人，1991， FEBS Letts. 291， 50，以及公开在大量专利申请和 专利(例如US专利4,517,686、 4,578,079、 4，589，881、 4，614，517、 4，661，111、 4,792,525; EP 0770 622 )。新血管的生成，或者血管发生，在恶性疾病的 发展中发挥重要的作用，并且其已经引起了开发抑制血管发生的活性剂的 极大兴趣。然而，尽管在研究、临床试验和市场上存在多种使用可能的血管发生 抑制剂的联合治疗，但是这些治疗的结果不够有成效。因此，本领域仍然 存在开发新的联合的需要，该联合显示出增加的疗效和降低的副作用。目前已知肿瘤的脉管结构不同于健康组织的脉管结构。该脉管结构是 肿瘤所特征性的并且不同于健康组织的稳定、休眠的脉管结构。其特征经 常是a-v-整联蛋白系列的特定细胞勦着分子(特别是avp3和avp5)的增加 的表达和致敏(priming)。激活后，这些整联蛋白增强细胞对驱动血管发生 的生长因子的响应，该生长因子例如是VEGFA和FGF2: VEGFA最初被 命名为血管通透性因子，并且其通过SRC激酶途径起增加局部血管通透性 的作用。VEGRF2当被激活时增加av(33整联蛋白的活性。另外，实体瘤依赖于来自宿主的诱导的和原生的(co叩ed)脉管结构 而发育。该脉管结构具有不寻常的分子特性，该特性使得其区别于正常的 宿主脉管结构该脉管结构倾向于在肿瘤衍生因子(象VEGF， FGF和其 他)的影响下被活化，即通过细胞周期进行M，并且表达处于感受配体 的活性状态的a-V-系列整联蛋白(例如avP3和avP5)和内皮激活标记，如 ICAM， VCAM。该脉管结构具有缺陷的细胞外基质，并且#:经典地描述 为渗漏性的。值得注意的是由于肿瘤脉管结构的异常性质，肿瘤经常抵抗 通过血流全身性施用的治疗。转移过程是个多步骤的事件并且代表癌症最可怕的方面。诊断时，癌 症时常处于其自然进程的非常晚期阶段，并且转移是通常事件。事实上， 在临床诊断时，大约30%的患者具有可检测的转移，并且还有30%的患者 具有隐藏的转移。转移可以被播散并且它们可以同时侵扰不同的器官或者 局限于特定的器官。在局部疾病的情况下，外科手术是治疗的选择，但是 复发和预后取决于许多条件，例如可切除性、患者临床状况和转移的数目。切除之后，经常会复发，表明在诊断的时候已存在微小转移灶。全身 性化疗是理想的i殳置，但仅有极少的患者可以通过该方法被治愈，并且大 多数的全身性化疗以失败而告终。许多生理屏障和药物动力学参数有降低 其疗效的作用。肝、肺和淋巴结是过滤器官并且因此容易被转移。转移的差的化学敏 感性，特别是那些结肠直肠来源的转移，迫4吏许多研究者4吏用增加处理时 间和药物浓度的方法。降低或者限制针对这个重要并脆弱的器官的副作用 的需求导致开发出抗肺瘤剂的肝分离灌注技术(K. R. Aigner,分离的肝灌 注(Isolated liver perfusion ) , Morris DL， McArdleCS, OnikGM，编 辑，Hepatic Metastases. Oxford: Butterworth Heinemann, 1996.101-107 )。 自从1981年，修饰和技术改进已经不断地被引入。肝转移可以是不同来源对于开发全身性治疗癌症，特别是癌转移的新治疗策略，在本领域仍 然存在不断增长的需求。因此本专利技术的目的是开发这种新的策略。其应当适用于全身性治疗，并且其应当降低所用癌症治疗剂的剂量和/或增加其效 力。另一个目的是使肺瘤脉管结构正常化以增加全身性治疗剂向肿瘤的递 送，即，使肿瘤的脉管结构恢复非胂瘤组织的脉管结构的功能。因此，本专利技术一个优选的目的是向癌症患者提供更有效的、可以被更好地被耐受的治疗，从而导致增加的无进展生存期(progression-free survival, PFS)， QOL和增加的半数存活。附图简要说明附图说明图1:显示大鼠正位成胶质细胞瘤模型的放射治疗、西仑吉肽 (cilengitide )时序安排实验的结果。该结果也在表l中显示。图2:显示成胶质细胞瘤(GBM)的临床研究结果。该结果也在实施例3 中显示。专利技术概述本专利技术首次〃>开基于新的肿瘤治疗概念的新药物治疗，即在施加癌症 共治疗剂之前本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备用于时控和联合使用的药物的方法，其中所述药物以联合治疗形式用于治疗癌症，该药物包含，优选地以两种分离的治疗形式包含：　ａ）含有至少一种特定整联蛋白配体的组合物，和　ｂ）至少一种其它的癌症共治疗剂，其不同于ａ）中的该至少一种特定整联蛋白配体，　其中ａ）在施用ｂ）之前１至８小时，优选２至６小时，最优选２至４小时给予。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】EP 2006-1-18 06000988.3;EP 2006-1-18 06001044.4;EP1.制备用于时控和联合使用的药物的方法，其中所述药物以联合治疗形式用于治疗癌症，该药物包含，优选地以两种分离的治疗形式包含a)含有至少一种特定整联蛋白配体的组合物，和b)至少一种其它的癌症共治疗剂，其不同于a)中的该至少一种特定整联蛋白配体，其中a)在施用b)之前1至8小时，优选2至6小时，最优选2至4小时给予。2. 根据权利要求1的方法，其中该至少一种整联蛋白配体选自av整联 蛋白抑制剂，优选av卩3抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。3. 根据在前权利要求任一项的方法，其中该至少一种不同于a)中的该至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自化疗剂、细胞毒性剂、免 疫毒性剂和/或放射治疗。4. 根据在前权利要求任一项的方法，其中该至少一种不同于a)中的 该至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自以组合物形式存在的化 疗剂、细胞毒性剂、免疫调节剂和/或免疫毒性剂。5. 根据在前权利要求任一项的方法，其中该至少一种其它的不同于a) 中的该至少 一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂是放射治疗。6. 治疗癌症的方法，特征在于使用治疗有效量的至少一种整联蛋白配 体a )和至少一种不同于至少一种特定整联蛋白配体a )的其它癌症共治疗 剂b)治疗有需要的受试者，其中a)在施用b)之前1至8小时，优选2 至6小时，并且最优选2至4小时给予。7. 根据权利要求6的方法，其中该至少一种整联蛋白配体选自cxv整联 蛋白抑制剂，优选avP3抑制剂，最优选环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMeVal)。8. 根据权利要求6和7中任一项的方法，其中该至少一种不同于a)中 的该至少一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自化疗剂、细胞毒性剂、 免疫毒性剂和/或》丈射治疗。9. 根据权利要求6， 7和8中任一项的方法，其中该至少一种不同于a ) 中的该至少 一种特定整联蛋白配体的癌症共治疗剂选自药物组合物形式的 化疗剂、细胞毒性剂、和/或免疫毒性剂。10. 根据权利要求6 , 7， 8和9中任一项的方法，其中该至少一种不 同于a)中的该至少一种特定整联蛋白配体的其它癌症共治疗剂是方文射治 疗。11. 至少一种整联蛋白配体a)和至少一种不同于所述整联蛋白配体的 癌症共治疗剂b)用于治疗有需要的受试者的癌症的用途，其中a)在施用 b)之前l至8小时，优选2至6小时，并且最优选2至4小时给予。12. 至少一种特定整联蛋白配体在制备用于治疗癌症的药物中的用途， 其中该至少一种特定整联蛋白配体包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-VaI)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，其中该药物联合 放射治疗，优选联合体外放射治疗进行使用，其中至少该特定整联蛋白配 体环-(Arg-Gly- Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化 物和/或盐在施用^t射治疗之前1至10小时，优选1至6小时，更优选2 至8小时，甚至更优选3至8小时，甚至更优选3至6小时，并且特别是 4至8小时给予。13. 至少一种特定整联蛋白配体在制备用于治疗原发性脑瘤的药物中 的用途，其中该至少 一种特定整联蛋白配体包含环-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受的衍生物、溶剂化物和/或盐，其中 该药物联合放射治疗，优选联合体外放射治疗进行使用，其中至少该特定 整联蛋白配体环-(Arg-Gly- Asp-DPhe-NMe-Val)、其药学上可接受的衍生 物、溶剂化物和/或盐以大约1000mg/周的量或者大约4000mg/周的量给予患者o14. 至少一种特定整联蛋白配体在制备用于治疗肺瘤的药物中的用 途，其中该至少一种特定...

【专利技术属性】
技术研发人员：S戈德曼，MA皮卡德，T米克尔森，J尼普根，U格里姆，R施图普，M韦勒，A哈斯特里克，M格雷尔，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]