对映体纯的阿托莫西汀和托莫西汀扁桃酸盐制造技术

本发明专利技术提供对映体纯的（Ｒ）－（－）－托莫西汀（Ｓ）－（＋）－扁桃酸盐和阿托莫西汀.ＨＣｌ。本发明专利技术进一步提供从外消旋５托莫西汀制备的对映体纯（Ｒ）－（－）－托莫西汀（Ｓ）－（＋）扁桃酸盐。本发明专利技术也提供从（Ｒ）－（－）－托莫西汀－（Ｓ）－（＋）扁桃酸盐制备的对映体纯阿托莫西汀.ＨＣｌ。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及外消旋托莫西汀光学拆析后得到的对映体纯阿托莫西汀(atomoxetine)和托莫西汀(tomoxetine)扁桃酸盐。
技术介绍
阿托莫西汀·HCl是一种选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂。它是为治疗注意力缺乏/活动过强失调(ADHD)而以STRATTERA名称投放市场的，目前有10mg、18mg、25mg、40mg、和60mg剂型。化学上称为(R)(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙胺的阿托莫西汀有以下结构 阿托莫西汀阿托莫西汀—托莫西汀的(R)-(-)-对映体—是一种芳氧基苯丙胺。其有效性是外消旋混合物的大约2倍，而且比(+)-对映体高约9倍，如美国专利No.4,018,895(转让给Eli Lilly公司)、EP 0052492(Eli Lilly公司)、和EP 0721777(Eli Lilly公司)中所公开的。外消旋托莫西汀光学拆析成为(R)-(-)-托莫西汀(阿托莫西汀)和(S)-(+)-托莫西汀是业内已知通过(S)-(+)-扁桃酸非对映体加成盐的手性色谱法和分级结晶法这两种方法进行的。该EP’492专利描述了一种拆析方法，其中从N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺制备的外消旋托莫西汀用(S)-(+)-扁桃酸拆析，得到约18％的低产率的(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐。这种方法是相当费时的，而且有环境不友好溶剂例如二乙醚和二氯甲烷带来的负担。进而，尽管业内已知在这样的光学拆析中产率的理论上限是50％，但所宣布的产率是相当低的。随后，用诸如EP专利No.0052492中公开的那种方法，可以从(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐制备阿托莫西汀·HCl。在这种方法中，(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐首先在水中碱化以消除该扁桃酸盐，然后用二乙醚萃取。将HCl气体通入该溶液中，得到(R)-(-)-托莫西汀(阿托莫西汀)盐酸盐。在以上所述方法期间，大量外消旋托莫西汀在母液中作为(S)-(+)-托莫西汀—所不希望的对映体—流失。从商业观点来看这是不利的，而且所希望的对映体受到所不希望的(S)-(+)-托莫西汀对映体沾污。为了得到所希望的异构体，最终产物需要用费时且繁杂的精制方法例如柱色谱法、HPLC或其它技术精制，因此，使该思路变得在商业上难以实施。对商品片剂STRATTERA60mg进行的对映体纯研究显示，它以0.28％HPLC面积水平含有(S)-(+)-托莫西汀对映体。立体化学纯度在医药领域中具有重要意义，其中大多数处方药中许多显示出手性，而且这两种异构体显示不同的药效。进而，光学纯度之所以重要，是因为某些异构体可能实际上是有害的而不仅仅是惰性。因此，目前需要以高对映体纯度得到阿托莫西汀·HCl的所希望对映体。此外，为了达到阿托莫西洒·HCl工业规模合成的反应的高效率，有必要使对映体杂质降到最低限度，并以高产率和高光学纯度得到所希望的异构体。
技术实现思路
在一种实施方案中，本专利技术涵盖对映体纯(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐，其中，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐对映体的水平是约0.1％或更低。较好，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐对映体的水平是约0.08％或更低。更好，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐对映体的水平是约0.07％或更低。在另一种实施方案中，本专利技术涵盖对映体纯阿托莫西汀盐酸盐(HCl)，其中(S)-(+)-托莫西汀对映体的水平是约0.1％或更低。较好，(S)-(+)-托莫西汀对映体的水平是约0.03％或更低。更好，(S)-(+)-托莫西汀对映体的水平是约0.01％或更低。在又另一种实施方案中，本专利技术涵盖通过外消旋托莫西汀的光学拆析得到的对映体纯(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐。本专利技术进一步涵盖通过使如上所述得到的对映体纯(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐转化成托莫西汀·HCl而得到的对映体纯托莫西汀·HCl。具体实施例方式本专利技术提供对映体纯托莫西汀盐酸盐(HCl)和(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐。“对映体纯”这一术语，参照托莫西汀·HCl和(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐，系指有低于约0.1％各自所不希望的对映体。“粗(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐”这一术语系指(R)-(-)托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐的制剂，其中(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐对映体的水平高于约0.1％。本专利技术提供(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐，其中(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐对映体的水平是约0.1％或更低。较好，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐对映体的水平是约0.08％或更低。更好，(S)-(+)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐对映体的水平是约0.07％或更低。本专利技术进一步提供阿托莫西汀·HCl，其中(S)-(+)-托莫西汀的水平是约0.1％或更低。较好，(S)-(+)-托莫西汀对映体的水平是约0.03％或更低。更好，(S)-(+)-托莫西汀对映体的水平是约0.01％或更低。本专利技术提供用外消旋托莫西汀光学拆析方法得到的对映体纯(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐。这种方法包含在一种C1-4醇和一种芳香族烃的存在下合并外消旋托莫西汀和(S)-(+)-扁桃酸，得到一种反应混合物。较好，该C1-4醇是甲醇。较好，该芳香族烃是一种C6-C10芳香族烃，任选地有一个或多个(较好1～3个)C1-C3烷基、C3-C8烷酯基和C3-C8烷醚基取代，例如苯、二甲苯、或甲苯。最好，该芳香族溶剂是甲苯。较好，将该反应混合物加热，使任何未溶解的固体溶解。该反应混合物可以加热到60～80℃、更好65℃～70℃、最好约65℃。当使温度降低时，粗(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐凝固，并从该反应混合物中回收。较好，使该温度降低到55℃～0℃、更好45℃～0℃。最好，该温度先降低到约45℃、然后降低到约0℃。最好的结晶温度是约0℃。本专利技术提供通过使对映体纯(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐转化成阿莫西汀·HCl的方法得到的对映体纯阿莫西汀·HCl。这种方法包含在水和一种碱的存在下合并对映体纯(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐和一种有机溶剂，然后与要么作为气体要么作为水溶液的HCl合并。较好，该有机溶剂是一种C1-4烷酯、最好是乙酸正丁酯。较好，该碱选自一种碱金属氢氧化物例如NaOH或KOH，或一种碱金属碳酸盐例如Na2CO3或K2CO3。最好，该碱是NaOH。该反应较好在约15℃～40℃之间的温度进行。最好，该反应在约20℃～25℃的温度进行。本文中公开的对映体纯阿托莫西汀·HCl可以制备成为一种相信可用于治疗注意力缺乏失调的医药组合物。这样的组合物包括阿托莫西汀·HCl或业内技术人员已知的医药上可接受载体和/或赋形剂。本专利技术也提供的是对映体纯(R)-(-)-托莫西汀(S)-(+)-扁桃酸盐用于制备阿托莫西汀盐酸盐的用途。例如，这种组合物可以制备成为一种要经口、非经肠、经直肠、经皮、经颊、或经鼻给本文档来自技高网...

【技术保护点】
对映体纯（Ｒ）－（－）－托莫西汀（Ｓ）－（＋）－扁桃酸盐，其中（Ｓ）－（＋）－托莫西汀（Ｓ）－（＋）－扁桃酸盐对映体的水平是约０．１％或更低。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：E卡斯特里，P达维里奥，S曼托瓦尼，
申请(专利权)人：特瓦药物精化学品股份有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]