C*-对称性双膦配体和它们在普加巴林的不对称合成中的用途制造技术

本发明专利技术公开了经由前手性烯烃的对映体选择性氢化反应，制备（Ｓ）－（＋）－３－（氨基甲基）－５－甲基－己酸及结构相关化合物的材料及方法。所述方法使用包含结合至过渡金属的Ｃ↓［１］－对称性双膦配体的新颖手性催化剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的背景专利
本专利技术涉及C1-对称性双膦配体及相应催化剂，并且涉及其在不对称合成中的用途，该不对称合成包括前手性烯烃的对映体选择性氢化以制备药学上有用的化合物，包括(S)-(+)-3-(氨基甲基)-5-甲基-己酸， 其通常被称为普加巴林。
技术介绍
在发展用以产生具有希望活性的对映体过量的化合物的新颖过渡金属催化不对称反应中，手性膦配体扮演了重要的角色。在二十世纪70年代晚期使用手性双膦作为过渡金属配体完成了烯酰胺底物的不对称氢化反应的首次成功尝试。参见，例如B.D.Vineyard等人于J.Am.Chem.Soc.99(18)5946-52(1977)；W.S.Knowles等人于J.Am.Chem.Soc.97(9)2567-68(1975)中的阐述。由于这些首次公布的报告，使涉及用于不对称氢化反应及其它手性催化转化的新颖手性双膦配体的合成的研究蓬勃发展。参见I.Ojima编辑的Catalytic AsymmetricSynthesis(1993)；D.J.Ager编辑的Handbook of ChiralChemicals(1999)。某些开发用于不对称氢化反应的最有效且广泛使用的配体包括BPE配体(例如，(R，R)-Et-BPE或(+)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二乙基磷杂环戊基(phospholano))乙烷)；DuPhos配体(例如，(R，R)-Me-DUPHOS或(-)-1，2-双((2R，5R)-2，5-二甲基磷杂环戊基)苯)；及BisP*配体((S，S)-1，2-双(叔丁基甲基膦基)乙烷)。参见，例如M.J.Burk的Chemtracts11(11)787-802(1998)；M.J.Burk等人的Angew Chem.，(Int.Ed.37(13/14)1931-33(1998))；M.J.Burk等人的J.Org.Chem.63(18)6084-85(1998)；M.J.Burk等人的J.Am.Chem.Soc.120(18)4345-53(1998)；M.J.Burk等人的J.Am.Chem.Soc.117(15)4423-24(1995)；M.J.Burk等人的J.Am.Chem.Soc.115(22)10125-38(1993)；W.A.Nugent等人的Science259(5094)479-83(1993)；M.J.Burk等人的TetrahedronAsymmetry2(7)569-92(1991)；M.J.Burk的J.Am.Chem.Soc.113(22)8518-19(1991)；T.Imamoto等人的J.Am.Chem.Soc.120(7)1635-36(1998)；G.Zhu等人的J.Am.Chem.Soc.119(7)1799-800(1997)。BPE、DUPHOS、BisP*及相关配体在不对称氢化反应中的成功除其它因素外尤其归因于其C2-对称性结构的刚性。如附图说明图1中所示，当膦配体结构(例如，BisP*)结合至过渡金属(例如，Rh)时，将该膦配体结构的空间区域分为四个象限，导致交互受阻和未受阻象限。该结构特点推动了用于某些底物-包括烯酰胺、烯醇酯及琥珀酸酯)的不对称氢化反应的双膦配体及相应催化剂的设计-并可能延缓了非-C2-对称性(即，C1-对称性)双膦配体的开发。最近，研究者阐述了适用于不对称转化(包括对映体选择性氢化反应)中的C1-对称性双膦配体及相应催化剂。参见，例如2002年10月3日公开的共同转让的美国专利申请第2002/0143214A1号及2003年4月17日公开的共同转让的美国专利申请第2003/0073868号，其全部内容为各种目的以引用的方式并入本文中。如图2中所示，当这些由(叔丁基-甲基-磷基)-(二-叔丁基-磷基(phosphanyl))-乙烷代表的配体结合至过渡金属(例如，Rh)时，展示三受阻的象限立体环境。然而，人们仍不了解C1-对称性双膦配体及相应催化剂的的黏接模式，其涉及它们的氢化反应期间立体环境与对映体选择性关系。参见(例如)H.Blaser等人的Topics in Catalysis 193(2002)；A.Ohashi等人的European Journal of Organic Chemistry 152535(2002)；K.Matsumura等人的Advanced Synthesis & Catalysis 345180(2003)。普加巴林，即(S)-(+)-3-氨基甲基-5-甲基-己酸结合至钙通道的α-2-δ(α2δ)亚单位上，并且与参与脑神经元活性调节的内源性抑制神经递质γ-氨基丁酸(GABA)有关。普加巴林表现出抗癫痫发作活性，如颁予R.B.Silverman等人的美国专利第5,563,175号中的阐述；且认为适用于治疗(除了其它状况以外)疼痛、与精神动作刺激剂有关的生理状况、发炎、胃肠损伤、酒精中毒、失眠症及包括躁狂及双相障碍在内的各种精神障碍。分别参见颁予L.Bueno等人的美国专利第6,242,488号、颁予L.Magnus与C.A.Segal的美国专利第6,326,374号及颁予L.Singh的美国专利第6,001,876号；颁予H.C.Akunne等人的美国专利第6,194,459号；颁予D.Schrier等人的美国专利第6,329,429号；颁予L.Bueno等人的美国专利第6,127,418号；颁予L.Bueno等人的美国专利第6,426,368号；颁予L.Magnus与C.A.Segal的美国专利第6,306,910号；及颁予A.C.Pande的美国专利第6,359,005号，其整体内容为各种目的以引用的方式并入本文中。普加巴林可以各种途径制备。通常，合成3-(氨基甲基)-5-甲基-己酸的外消旋混合物并随后解析成其R-及S-对映体。这类方法可使用叠氮化物中间体(例如，颁予R.B.Silverman等人的美国专利第5,563,175号)、丙二酸酯中间体(例如，颁予T.M.Grote等人的美国专利第6,046,353号、颁予T.M.Grote等人的美国专利第5,840,956号及颁予T.M.Grote等人的美国专利第5,637,767号)或霍夫曼(Hofman)合成(颁予B.K.Huckabee与D.M.Sobieray的美国专利第5,629,447号及颁予B.K.Huckabee与D.M.Sobieray的美国专利第5,616,793号)。在这些方法的每一种方法中，使外消旋物与手性酸(解析剂)反应形成一对非对映体盐，其可以通过诸如分级结晶及色谱法等熟知技术分离。因此，除外消旋物的制备外，该方法亦涉及其重要的处理，此连同解析剂使生产成本增加。此外，由于不期望的R-对映体不能有效循环，故频繁地将其丢弃，进而使该方法的有效产量降低50％。此外，人们已使用手性助剂(4R，5S)-4-甲基-5-苯基-2-唑烷酮直接合成普加巴林。参见(例如)美国专利第6,359,169号、第6,028,214号、第5,847,151号、第5,710,304号、第5,684,189号、第5,608,090号及第5,599,973号，所有都颁予Silverm本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式２化合物的期望对映体，＊＊＊２，或其药学上可接受的络合物、盐、溶剂合物或水合物的方法，其中Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－７］烷酰基氨基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基氨基 、氨基、氨基－Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、氰基、氰基－Ｃ↓［１－６］烷基、羧基或－ＣＯ↓［２］－Ｙ；Ｒ↑［２］是Ｃ↓［１－７］烷酰基、Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基、羧基或－ＣＯ↓［２］－Ｙ；Ｒ↑［３］与Ｒ↑［４］ 独立地为氢原子、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［３－７］环烷基、芳基、芳基－Ｃ↓［１－６］烷基，或Ｒ↑［３］与Ｒ↑［４］合起来是Ｃ↓［２－６］烷二基；Ｘ是－ＮＨ－、－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－或键；且Ｙ是阳离子；该方法包括：　 　使式３的化合物，＊＊＊３，与氢气在手性催化剂的存在下反应，以获得式２的化合物；并且任选将式２的化合物转化为药学上可接受的盐、络合物、溶剂合物或水合物；其中该手性催化剂包含通过磷原子结合至过渡金属的手 性配体，该手性配体具有由式４所表示的结构，＊＊＊４，且其中式３中的Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］及Ｘ都如式２中的定义。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍健，VG贝林，DJ格林，G霍格，WS基塞尔，ME马拉特，DA佩鲁姆，武和平，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]