本发明专利技术涉及包含聚乙二醇－聚缩醛的嵌段共聚物递送载体，以及涉及包含递送载体和活性剂的控释药物组合物。本发明专利技术的嵌段共聚物可以是热凝胶嵌段共聚物。药物组合物可以为局部、可注射、或注射剂型的形式，用于局部控释活性剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含聚乙二醇-聚缩醛的嵌段共聚物递送载体，以及涉及包含递送载体和活性剂的控释药物组合物。本专利技术的嵌段共聚物可以是热凝胶嵌段共聚物。药物组合物可以具有局部、可注射、或注射剂型的形式，用于局部可控递送活性剂。
技术介绍
用于肿瘤靶向的胶束系统 在治疗癌症中的主要问题之一是在肿瘤中难以获得足够浓度的抗癌剂。这是起因于这类抗癌剂的毒性，有时是极端的毒性，其严重限制了可以使用的量。然而，在癌症化疗中的主要发现是所谓的EPR(增强的渗透和保留)效应。EPR效应是基于以下观察结果肿瘤脉管系统(新形成的脉管系统)具有未完全形成的上皮并且比已建立的老的脉管系统(其对于大分子基本上是不可渗透的)是更为可渗透的。另外，在肿瘤中的淋巴引流非常差，因而促进保留递送到肿瘤的抗癌剂。 通过利用包含抗癌药物的递送系统，EPR效应可以用于癌症靶向，其中抗癌药物太大以致不能渗透正常脉管系统，但其足够小以致能够渗透肿瘤脉管系统，并且已经开发了两种方式。在一种方式中，使用了水溶性聚合物，其包含抗癌药物，其中抗癌药物借助于水解不稳定键化学结合于聚合物。这样的药物-聚合物结构被静脉注射并聚积在肿瘤中，其中借助于胞吞作用它们被细胞内化并且借助于不稳定键(其将药物连接于聚合物)的酶切被释放在细胞的溶酶体隔室中。这种方式的两个缺点是，首先，使用了非降解、水溶性聚合物，并且这需要聚合物的麻烦分离以确保聚合物的分子量低于肾排泄阈值，以及第二，该药物必须化学连接于聚合物，其事实上会产生新的药物实体，其具有必须克服的其后的调节障碍。在R.Duncan等人的“The role of polymer conjugates in the diagnosis andtreatment of cancer”，S.T.P.Pharma sciences，6(4)，237-263(1996)中讨论了聚合物轭合物在癌症诊断和治疗中的应用，而在Al-Shamkhani等人的美国专利第5,622,718号中给出了藻酸盐生物活性剂轭合物的一个实例。 已描述了一种可替换的方式。在这种方式中，制备了AB或ABA嵌段共聚物，其中B嵌段是疏水的而A嵌段是亲水的。当将这样的材料放入水中时，它将自组装成胶束，其具有疏水核心以及围绕核心的亲水壳层。这样的胶束具有大约100nm的直径，其足够大以致当它们被静脉注射时，胶束不可能离开正常脉管系统，但它们足够小以致离开肿瘤内的脉管系统。另外，100nm直径大小以致不能被网状内皮系统识别，因此增强了胶束在血流内的寿命。另外，当亲水嵌段是聚乙二醇时，则注意到循环时间的进一步增强，如用“隐形”脂质体所观察到的。在G.S.Kwon等人的“Blockcopolymer micelles as long-circulating drug delivery vehicles”，Adv.Drug Delivery Rev.，16，295-309(1995)中综述了嵌段共聚物胶束的应用。 Sakurai等人的美国专利第5,412,072号和第5,693,751号、以及Yokoyama等人的美国专利第5,449,513号和第5,510,103号，描述了用作胶束递送系统的嵌段共聚物，其中亲水性嵌段是聚乙二醇而疏水性嵌段是聚天冬氨酸、聚谷氨酸以及聚赖氨酸的各种衍生物。美国专利第5,412,072号和第5,693,751号描述了一种方式，其中药物已化学连接于疏水性链段(segment)，而美国专利第5,449,513号和第5,510,103号描述了一种方式，其中疏水性药物已被物理截留在胶束的疏水性部分内。后一种方式是明显优选的，因为不需要药物的化学修饰。 热凝胶 PLURONIC ，由BASF出售，是一类共聚物，由聚氧乙烯嵌段和聚氧丙烯嵌段组成，其形成聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯的三嵌段。三嵌段共聚物吸收水以形成凝胶或热凝胶，其呈现反向热胶凝行为。反向热胶凝行为是指共聚物的特性，其在低温呈现为液体溶液，并且在生理相关温度下可逆地形成凝胶。然而，PLURONIC 系统是非生物可降解的并且水溶性凝胶性能和快速药物释放动力学并不适合于用作有效的共聚物药物递送系统。 美国专利第6,117,949号披露了水溶性生物可降解的ABA型或BAB型三嵌段共聚物，其由大量的疏水性聚合物(由聚(交酯-共-乙交酯)共聚物或聚交酯聚合物组成，作为A嵌段)和少量的亲水性聚乙二醇聚合物B嵌段构成，其具有的总重均分子量在约2000和4990之间，并且上述三嵌段共聚物具有反向热胶凝性能。该三嵌段共聚物为肠外给予亲水性和疏水性药物、肽和蛋白质药物、以及寡核苷酸提供了药物递送系统。 美国专利第6,004,573号披露了水溶性生物可降解ABA型嵌段共聚物，其由大量的疏水性聚(交酯-共-乙交酯)共聚物A嵌段和少量的亲水性聚乙二醇聚合物B嵌段构成，其具有的总平均分子量在大约3100和4500之间，并且具有反向热胶凝性能。有效浓度的嵌段共聚物和药物可以均匀包含在水相中以形成药物递送组合物。通过肠外、眼、局部、经皮、阴道、经尿道、直肠、鼻、口腔、或耳递送方式，该组合物作为液体可以给予温血动物，并且在体温下是凝胶。该组合物还可以作为凝胶给予，并且药物以可控速率释放自凝胶，其生物降解成非毒性产物。通过改变各种参数如嵌段共聚物的疏水性/亲水性成分含量、共聚物浓度、分子量以及多分散性，可以调节药物的释放速率。因为共聚物是两亲的，所以它用来提高药物在组合物中的溶解度和/或稳定性。 美国专利第5,702,717号披露了一种系统和方法，用于将在生物可降解聚合物基质中的药物(作为液体)肠外递送给温血动物，其形成用于药物控释的凝胶长效制剂。该系统包括可注射的生物可降解的嵌段共聚物药物递送液体，该液体具有反向热胶凝性能。该递送液体是一种水溶液，在其中溶解或分散有紧密包含在生物可降解嵌段共聚物基质中的有效量的药物。该共聚物具有低于所给予动物的体温的反向胶凝温度并且由(i)疏水性A聚合物嵌段，其包括选自由聚α-羟基酸和聚碳酸乙烯酯组成的组的成员，以及(ii)包括聚乙二醇的亲水性B聚合物嵌段构成。 活性剂的递送 通过局部施加、或通过注射，可以给予皮肤或粘膜一大类的活性剂如抗生素、抗菌防腐剂、皮质类固醇、抗肿瘤剂、以及局部麻醉剂。活性剂可以局部或全身起作用。局部递送可以通过使用组合物如软膏剂、乳膏剂、乳剂、溶液、混悬剂等来完成。用于递送活性剂的注射剂包括溶液、混悬剂以及乳剂。所有这些制剂已广泛用于递送活性剂若干年。然而，这些制剂具有以下缺点它们是短效的，因此它们经常必须一天内给予若干次以在血流中、在需要活性/治疗的部位保持有效治疗剂量水平。 近年来，在开发剂型方面已取得很大的进展，在给予后，这些剂型可提供长期治疗反应。这些产品可以通过微囊化，如脂质体、微囊剂、微球体、微粒等来获得。对于这种类型的剂型，活性剂通常被截留或包胶在微囊剂、脂质体或微粒中，其然后借助于注射或以植入物的形式被引入体内。可以控制活性剂自这种类型的剂型的释放速率，这消除了对频繁给药的需要。然而，它们的制备是麻烦的，其经常导致较高的成本。此外，在许多情况下，它们具有较低的可重复性，因而它们的释放模式缺少可靠性本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化学式Ⅰ或化学式Ⅱ的三嵌段共聚物： Ｒ↑［３］－［－ＯＣＨ↓［２］－ＣＨＲ－］↓［ｍ］－Ｏ－＊－Ｏ－Ｄ－Ｏ－＊－Ｏ－［－Ｄ′－Ｏ－＊－Ｏ－Ｄ－Ｏ－＊Ｈ－Ｏ－］↓［ｕ］－＊ －＊－Ｄ′－Ｏ－＊－Ｏ－Ｄ－Ｏ－＊－Ｏ－［－ＣＨＲ－ ＣＨ↓［２］Ｏ－］↓［ｍ］－Ｒ↑［３］ 化学式Ⅰ Ｈ＊－Ｏ－Ｄ－Ｏ－＊－Ｏ－［－Ｄ′－Ｏ－＊－Ｏ－Ｄ－Ｏ－＊Ｈ－Ｏ－］↓［ｕ］－Ｄ′－Ｏ－＊Ｈ－Ｏ－Ｄ－Ｏ－＊Ｈ－Ｏ－＊－ ＊－［－ＲＨＣ－ＣＨ↓［２］－Ｏ－］↓［ｍ］－＊－Ｏ－ Ｄ－Ｏ－＊－Ｏ－［－Ｄ′－Ｏ－＊－Ｏ－Ｄ－Ｏ－＊－Ｏ－］↓［ｕ］－Ｄ′－Ｏ－＊－Ｏ－Ｄ－Ｏ－＊Ｈ 化学式Ⅱ 其中： ｍ是２至５００的整数； ｕ是３至１００的整数； Ｒ↑［０］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］烷基； Ｒ↑［１］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ和Ｒ↑［３］各自独立地是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基；以及 Ｄ和Ｄ′各自独立地选自Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］、以及Ｒ↑［７］；其中： Ｒ↑［４］是 ＊＊＊ 其中： ｘ是０至１０的整数； Ｒ↑［８］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；以及 Ｒ↑［９］选自 ＊＊＊ 其中ｍ′是１至６的整数， ｓ是０至３０的整数， ｔ是１至２００的整数，以及 Ｒ↑［１０ ］和Ｒ↑［１１］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↑［５］选自： ＊＊＊ 其中ｍ′是１至６的整数； Ｒ↑［６］选自： ＊＊＊ 其中： ｘ′是０至３０的整数； ｙ是１至２００的整数； Ｒ↑［１０］和Ｒ↑［１１］独立地是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基； Ｒ↑［１２］和Ｒ↑［１３］独立地是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］亚烷基； Ｒ↑［１４］是Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基；以及Ｒ↑［１５］是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］ 烷基；或Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］一起是Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１０］亚烷基；以及 Ｒ↑［７］是（ｉ）包含至少一个结合在其中的胺官能度的二醇的残基，或 （ｉｉ）包含至少一个官能团的二醇的残基，其中所述官能团独立地选自酰胺、二酰亚胺、脲 、以及尿烷基团。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：乔治海勒，艾蒂安沙赫特，韦斯卡顿切瓦，
申请(专利权)人：阿帕医药有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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