左旋盐酸倍他洛尔合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺，该工艺采用对羟基苯乙醇为起始原料，在一定条件下经过苄基保护、烷基化、脱保护、烷基化、胺化成盐等反应得到高对映体纯的左旋倍他洛尔及其盐酸盐。与现有技术比较而言，该工艺简单，原料易得、毒性低，操作安全、简便，污染小，收率高，周期短。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机化合物的合成，尤其涉及左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺。
技术介绍
左旋盐酸倍他洛尔于2000年2月在美国上市，商品名为“Betaxon”。该药主要用于治疗慢性开角型青光眼或高眼压病人降低眼内压。青光眼是由于眼内部压力的增加导致视神经逐渐损伤，青光眼是一种非常严重的眼科疾病。该类疾病能够导致视力下降，发病迅速、危害性大、随时导致失明，是一种常见疑难眼病。近年来发病率有所上升，据世界卫生组织统计，目前全球青光眼患者约为6700万，约450万人因青光眼而失去视力，在我国，年龄大于40岁的人群中，原发性青光眼的发病率1％～2％，以全国13亿人口计，原发性青光眼患者已超过700万，青光眼已成为我国第二大眼科常见疾病，约占眼科疾病的14.36％。统计数据表明青光眼已成为第二大致盲因素。目前青光眼的临床治疗以手术和药物治疗为主。手术只是暂时降低眼压，对于某些类型的青光眼只能缓解症状，最终还是以失明告终。治疗青光眼药物主要包括拟副交感神经药、拟肾上腺素药、肾上腺素能阻滞药、碳酸酐酶抑制剂、高渗脱水剂等。其中首选药物肾上腺素能阻滞药如噻吗洛尔、倍他洛尔(消旋体)等具有支气管痉挛、心动过缓、增加心脏阻滞、降低血压等眼部及全身副作用，这也是国外不再将其作为首选药物的主要原因。左旋倍他洛尔治疗青光眼的副作用小，疗效高，有望成为治疗慢性开角型青光眼的主要药物之一。左旋倍他洛尔是倍他洛尔的左旋体，对β-1受体的亲和性远远高于其消旋体，这种高选择性使其副作用非常少，且不具有膜稳定(局部麻醉)作用和内源性拟交感胺作用。左倍他洛尔对眼纤毛上皮的β-2受体也有较高的亲和力，可以减少房水的生成而降低眼内压，还可通过阻滞L-电压依赖性钙离子通道保护视神经免受多种伤害。左旋倍他洛尔的合成过程涉及到苯酚羟基的保护，这样可以使得对位羟乙基烷基化时酚羟基不受影响。因此保护和脱保护过程决定了全合成过程的步骤的多少和时间的长短。Manoury小组(U.S.Pat.No.4,252,984)报道了以对羟基苯乙酸为原料，首先经过酚羟基的苄基保护，然后再将羧基还原为羟基得到2-(4-苄氧基苯基)乙醇，随后与环丙甲基卤化物反应得到环丙甲基-2-(4-苄氧基苯基)醚；然后将得到的醚脱苄基后与环氧氯丙烷反应，产物再用异丙胺开环，最终得到倍他洛尔。Ippolito等人(U.S.Pat.No.4,760,182)报道了以对羟基苯乙醇为原料在碱的存在下将其转化为盐的形式然后再和环氧氯丙烷反应得到1-(4-(2-羟乙基)苯氧基)-2，3-环氧丙烷。Wang等(U.S.Pat.No.5,731,463)报道了以对羟基苯乙醇为原料经过氧的二价阴离子选择性烯化得到一中间产物，然后再和环氧氯丙烷反应后再用异丙胺胺化制得倍他洛尔。最近，Ramesh A.Joshi等人(U.S.Pat.No.6,989,465)报道以对羟基本乙醇和R-环氧氯丙烷为起始原料合成了左旋盐酸倍他洛尔。首先将对羟基苯乙醇选择性烯丙基化(收率48％)，形成4-(2-烯丙氧基乙基)苯酚；然后以R-环氧氯丙烷在0～5℃下反应50小时后将酚羟基烷基化，随后用异丙胺胺化形成S-1-(4-(2-烯丙氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基丙-2-醇；最后以二乙基锌和二碘甲烷在无水甲苯做溶剂下将双键环化得左旋倍他洛尔。非常遗憾的是，在上述合成过程中，除多数步骤需要氮气保护外，合成过程中所用到的试剂及催化剂比如二乙基锌、二碘甲烷都是比较昂贵的，并且二乙基锌在空气中能自燃.与潮湿空气、氯气、氧化剂接触有引起燃烧危险，所以该步反应要求反应体系绝对无水，对生产过程操作技能要求非常高，毒性大；另外由于反应的第二步反应时间太长，使得整个生产周期比较长，约50天；并且第一步收率比较低导致该工艺的总收率很低，为16.7％，加上所用试剂及催化剂价格昂贵，使得成本非常高，以上弊端使得此工艺难以工业化生产。为此，改进左旋盐酸倍他洛尔合成工艺为目前市场迫切需求，本申请人于2007年2月8号就左旋盐酸倍他洛尔合成工艺已申请专利技术专利一项(申请号为200710053968.0)，对左旋盐酸倍他洛尔合成工艺进行了改进，为对左旋盐酸倍他洛尔合成工艺进行进一步改进，提高收率，简化工艺步骤，使其更具有工业实用价值，本申请人又对其进行了进一步研究。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服已有技术的不足，提供一种工艺简单，原料易得、毒性低，操作安全、简便，污染小，收率高，周期短的左旋盐酸倍他洛尔合成工艺，从而改变目前国内青光眼用药绝大部分市场份额被进口药占居的局面。本专利技术目的的实现，主要是采用对羟基苯乙醇为起始原料，在一定条件下经过苄基保护、烷基化、脱保护、烷基化、胺化成盐等反应得到高对映体纯的左旋倍他洛尔及其盐酸盐。本专利技术技术方案如下 具体而言，本专利技术左旋盐酸倍他洛尔(S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇)合成工艺通过如下步骤实现a)在碱性化合物的存在下，以对羟基苯乙醇和苄基卤化物为起始原料，将其溶于有机溶剂中，以1∶1～20摩尔比，于10～150℃下反应2～15小时，滤除碱性固体，滤液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到2-(4-苄氧基)苯基乙醇白色固体。b)2-(4-苄氧基)苯基乙醇在有机溶剂中，在碱存在下、加入相转移催化剂，于-15～95℃下与环丙甲基卤化物以摩尔比1∶1～10反应2～18小时，滤除固体物质，滤液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到白色固体1-苯氧基-4-(2-环丙甲氧基)乙基苯。c)将1-苯氧基-4-(2-环丙甲氧基)乙基苯溶解于有机溶剂中，加入Pd-C或兰尼-Ni，于10～50℃，10～60psi压力下加氢脱除苄基2～10小时。反应结束后过滤除去固体，滤液蒸干得粘稠液4-(2-环丙甲氧基)乙基苯酚。d)将4-(2-环丙甲氧基)乙基苯酚溶解于有机溶剂中，加入摩尔比为1∶1～20的R-环氧氯丙烷，在碱性化合物的存在下，于10～150℃温度下反应2～12小时，滤除碱性溶液，滤液蒸干得粘稠液S-2-甲基环氧乙烷。e)将S-2-甲基环氧乙烷溶解在有机溶剂中，与胺化试剂以1∶1～20摩尔比，在0～50℃下反应2～36小时，然后将反应液蒸干，得到粘稠液，所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基)-2-丙醇白色固体。f)将左旋倍他洛尔S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化氢气体，当PH＜5时，搅拌1～6小时，然后蒸干反应液得到S-1-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-3-异丙胺基-2-丙醇的盐酸盐，在溶剂中重结晶得到白色结晶。本专利技术在左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺中，a)中所述的苄基卤化物为苄基氯或苄基溴；所使用的碱性化合物可以是Na2CO3、NaHCO3、NaOH、K2CO3、KHCO3、KOH、KF其中之一。本专利技术在左旋盐酸倍他洛尔的合成工艺中，b)中所用碱为醇钾类、醇钠类、氨基钠、氨基钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钠等中的一种或几种；反应过程中所用环丙甲基卤化物为环丙甲基氯化物或环丙甲基溴化物或环丙甲基碘化物；反应过程中所用相转本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种左旋盐酸倍他洛尔合成工艺，其特征在于，通过如下步骤合成：ａ）在碱性化合物的存在下，将对羟基苯乙醇和苄基卤化物以１∶１～２０摩尔比溶于有机溶剂中，在１０～１５０℃条件下反应２～１５小时，滤除碱性固体，滤液蒸干得粘稠液，所得粘稠液在 有机溶剂中重结晶得到２－（４－苄氧基）苯基乙醇白色固体；ｂ）２－（４－苄氧基）苯基乙醇在有机溶剂中，在碱存在下、加入相转移催化剂，于－１５～９５℃下与环丙甲基卤化物以摩尔比１∶１～１０反应２～１８小时，滤除固体物质，滤液蒸干得粘稠液 ，所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到白色固体１－苯氧基－４－（２－环丙甲氧基）乙基苯；ｃ）１－苯氧基－４－（２－环丙甲氧基）乙基苯溶解于有机溶剂中，加入Ｐｄ－Ｃ或兰尼－Ｎｉ，于１０～５０℃，１０～６０ｐｓｉ压力下加氢脱除苄基２～１０小 时。反应结束后过滤除去固体，滤液蒸干得粘稠液４－（２－环丙甲氧基）乙基苯酚；ｄ）将４－（２－环丙甲氧基）乙基苯酚溶解于有机溶剂中，加入摩尔比为１∶１～２０的Ｒ－环氧氯丙烷，在碱性化合物的存在下，于１０～１５０℃温度下反应２～１２小时 ，滤除碱性溶液，滤液蒸干得粘稠液Ｓ－２－［４－（２－环丙甲氧基）乙基苯氧基］甲基环氧乙烷；ｅ）将Ｓ－２－［４－（２－环丙甲氧基）乙基苯氧基］甲基环氧乙烷溶解在有机溶剂中，与胺化试剂以１∶１～２０摩尔比，在０～５０℃下反应２～３６小时 ，然后将反应液蒸干，得到粘稠液，所得粘稠液在有机溶剂中重结晶得到Ｓ－１－（４－（２－环丙基甲氧基乙基）苯氧基）－３－异丙胺基）－２－丙醇白色固体；ｆ）将左旋倍他洛尔Ｓ－１－（４－（２－环丙基甲氧基乙基）苯氧基）－３－异丙胺基－２－丙 醇溶于有机溶剂中，然后加入盐酸或通入氯化氢气体，当ＰＨ＝１～５时，搅拌１～６小时，然后蒸干反应液得到Ｓ－１－（４－（２－环丙基甲氧基乙基）苯氧基）－３－异丙胺基－２－丙醇的盐酸盐，在溶剂中重结晶得到白色结晶。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘宏民，张京玉，
申请(专利权)人：郑州大学，
类型：发明
国别省市：41[中国|河南]