提供了新颖的伊维菌素衍生物和用于治疗或预防哺乳动物类或禽类中寄生虫感染的组合物，该组合物包含：（Ａ）药学有效量的１－Ｎ－苯基吡唑化合物；（Ｂ）药学有效量的式（ＩＩ）伊维菌素衍生物；其中：Ｒ１４代表－（ＣＨ２）ｓ－Ｏ－Ｚ其中，ｓ是１或２；Ｙ代表－ＣＨ（ＯＲ１５）－、－Ｃ（＝Ｏ）－或－Ｃ（＝ＮＯＲ１５）；Ｒ１５代表氢、烷基或苯基；和Ｒ１６代表－ＣＨ３或－ＣＨ２ＣＨ３；Ｚ是烷基、烯基、炔基、酰基、烷基烷氧基、芳基、烷酰基氧基、烷氧基羰基、烯酰基、炔酰基或芳酰基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于抗禽类和哺乳动物类的寄生虫的包含N-苯基吡 唑和新颖的伊维菌素(ivermectin)衍生物的组合物。本专利技术还提供了 用于根除、控制和预防禽类和哺乳动物类的寄生虫感染的改进的方法。 本专利技术还提供了新颖的伊维菌素衍生物。
技术介绍
动物例如哺乳动物类和禽类经常遭受寄生虫感染。这些寄生虫可 能是体外寄生虫例如昆虫类，以及体内寄生虫例如丝虫和蠕虫。家养动物例如猫和狗经常感染一种或多种以下的体外寄生虫 -猫和狗蚤(猫柙头蚤，辨头蚤属等等)，-蜱(扇头蜱属、硬蜱属、革蜱属、钝眼蜱属(Amblyoma sp.)等 等)，和-螨(脂螨属、济螨属、耳螨属等等)，-虱(喷毛虱属、姬螯螨属、毛虱属(Lignonathus sp.)等等)， -蚊子(伊蚊属、库蚊属、按蚊属等等)和-苍蝇(黑角蝇属(Hematobia sp.)、家蝇属、刺蝇属、肤蝇属、 Coclyomia属等等)。蚤是一个特别的问题，因为它们不仅对动物或人的健康产生不良 影响，而且会产生巨大心理压力。此外，蚤还是动物致病体例如犬绦 虫(犬复殖孔绦虫)和人致病体的媒介物。类似地，蜱也对动物或人的生理和心理健康有害。然而，与蜱相 关的最严重的问题在于它们是致病体媒介物，所述的致病体导致人和 动物疾病。由蜱导致的主要疾病包括疏螺旋体病(borreliose)(因伯氏 疏螺旋体导致的莱姆病)、巴贝虫病(或因巴贝虫属导致的梨浆虫病) 和立克次体病(也称作落矶山斑瘆热)。蜱还释放导致宿主炎症或瘫痪 的毒素。这些毒素有时对宿主是致命的。此外，特别难以对抗螨和虱，因为几乎没有对这些寄生虫起作用 的活性物质，并且它们需要频繁治疗。同样，家畜也易受到寄生虫感染。例如，牛受到大量寄生虫感染。 在家畜中极为流行的寄生虫为蜱的牛蜱属，尤其是那些微小 (microplus)(牛蜱)、脱色(decoloratus)和环状(anulatus)的种类。 蜱例如微小牛蜱特别难以控制，因为它们生活在家畜吃草的牧场上。 将其它牛和绵羊的重要寄生虫按照重要性递减的顺序列举如下—蝇蛆病，例如人肤蝇(在巴西称作Berne)和嗜人锥蝇(Cochlyomia hominivorax)(绿蝇)；绵羊蝇蛆病，例如丝光绿绳；铜绿蝇(在澳大利亚、新西兰和南非称作绿头苍蝇感染)。它们是幼虫构成动物寄生虫的蝇；—蝇本身，即成虫构成寄生虫的那些，例如扰血蝇(角蝇)；—虱，例如牛顎虱(Linognathus vitulorum)等；和—螨，例如疥螨和羊痒螨。上述列举并未穷尽且其它对动物和人有害的外寄生虫是本领域众所周知的。例如，它们包括随季节移居的双翅幼虫。动物和人还可受内寄生虫感染，包括例如蠕虫病，它最常见的是由一组描述为线虫或蛔虫的寄生蠕虫导致。这些寄生虫可以在猪、绵羊、马和牛中产生严重的经济损失并影响家畜和家禽。在动物和人胃肠道中出现的其它寄生虫包括钩口线虫属、板口线虫属、蛔虫属、类圆线虫属、毛线虫属、毛细线虫属、弓蛔虫属、弓蛔线虫属、毛首线虫属(trichiris)、蛲虫属和在血液或其它组织和器官中发现的寄生虫例如丝虫和肠外阶段的类圆线虫属、弓蛔虫属和毛线虫属。本领域中存在许多治疗寄生虫的杀虫药。这些杀虫药在其对特定的寄生虫的有效性及其成本方面不同。然而，这些杀虫药的效果并非始终令人满意，例如这是因为在例如使用氨基曱酸酯类、有机磷化合物和拟除虫菊脂的情况中，寄生虫对治疗剂发生耐药性。此外，目前没有真正有效的方法控制蜱和蠕虫，并且控制上述组寄生虫仍然少有有效方法。因此，本领域中对治疗和防护动物例如哺乳动物类、鱼和禽类的广泛寄生虫的更有效抗寄生虫制剂存在需求。此外，本领域中对易于应用在任何类型的家畜上而无论其大小及其皮毛性质且不需要洒在哺乳动物类、鱼或禽类整个身体上的抗寄生虫制剂存在需求。基于l-N-苯基吡唑类化合物一族新的杀虫剂描述于专利EP-A-295，217和EP-A-352， 944中。在这些专利中定义的该族化合物是特别有效的，并且这些化合物中的一种，即1--3-CN-4- -5-NH2吡唑或者氟虫腈是特别有效的，不但可对抗农作物寄生虫，而且可对抗哺乳动物类和禽类的体外寄生虫。不排除其它方面，氟虫腈对抗蚤和蜱是特别有效的。本领域已知显示一定程度的有效抗诸多体内寄生虫的抗体内外寄生虫(Endectocidal)化合物。这些化合物具有大环内酯环，并且本领域已知它们抗体外寄生虫特别有效，所述体外寄生虫包括虱、绿头苍蝇、蝇、蚊、螨、迁移的双翅幼虫和蜱以及例如线虫和蛔虫的体内寄生虫。这组化合物包括阿凡曼菌素类、米尔倍霉素类和这些化合物的衍生物，例如伊维菌素或依马菌素。此类物质例如描述于美国专利3, 950, 360; 4,199, 569; 4， 879， 749和5， 268， 710。虽然本领域已知有时候可能组合不同的杀寄生虫药，以便扩大抗寄生虫镨，但是不可能预见， 一种推测(a priori),此类组合可用于特定的动物或疾病状态。由于这一原因，不同组合的结果不能经常成功，并且本领域需要更有效的容易施用于动物的制剂。包含l-N-苯基吡唑衍生物和大环内酯驱虫剂或驱寄生虫剂例如阿凡曼菌素类、伊维菌素类和米尔倍霉素的在特定宿主中抗体内寄生虫或体外寄生虫的制剂的有效性是特别难以预见的，原因是众多且复杂的宿主寄生虫间相互作用。专利申请AU-A-16 427/95在关于极大量的多种类型的杀虫剂或杀寄生虫药(包括氟虫腈)的讨论中非常广泛地提及取代的l-N-吡唑衍生物与阿凡曼菌素、伊维菌素或莫昔克丁的组合。然而，此专利申请未给本领域技术人员提供特别教导关于如何配制1-N-吡唑衍生物和阿凡曼菌素或米尔倍霉素型化合物，更不必说如何配制包括这些化合物的点注组合物(spot-on composition)。此外，该申请未提出哪种特定的寄生虫对哪种特定的组合物敏感。配制抗寄生虫制剂的许多方法是本领域已知的。这些制剂包括口服制剂、餌剂、饮食补充剂、粉末、香波、糊剂、浓缩溶液、混悬液、微乳、乳剂等。定位局部使用的抗寄生虫制剂的配方也是本领域已知的。包含l-N-苯基吡唑例如氟虫腈的即用型溶液是本领域已知的，并且描述于美国专利6， 395， 765,通过引用并入本文。包含l-N-苯基吡唑例如氟虫腈的浇淋溶液(pour-on solutions) 是本领域已知的，并且描述于美国专利6， 010， 710，通过引用并入本 文。点注制剂(spot-on fomulation)是用于局部投递抗寄生虫药 给宿主有限区域的公知技术。包含1-N-苯基吡唑和大环内酯的点注制 剂描述于美国专利6,426， 333。糊剂也是给宿主一定区域投递抗寄生虫药的有效方式。糊剂制剂 描述于美国专利6, 787, 342。虽然包含l-N-苯基吡唑和大环内酯的组合物是本领域通常已知 的，但是本文所述应用的伊维菌素衍生物是新颖的化合物。此外，如 果用于抗寄生虫的组合物能够快速起效并且长期有效以便减少抗寄生 虫所必须的应用次数，则这将是有益的。此外，公知的是，寄生虫有 发展为耐已知治疗剂的倾向，并且这对于开发新的抗寄生虫的组合物 是有益的。为了本申请的目的，除非在说明书中另有说明，否则以下术语 具有以下所述定义(1) 烷基是指直链或支链碳链；个别烷基特本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅱ）化合物： ＊＊＊ （Ⅱ） 其中： Ｒ↓［１４］代表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－Ｏ－Ｚ 其中， ｓ是１或２； Ｙ代表－ＣＨ（ＯＲ↓［１５］）－、－Ｃ（＝Ｏ）－或－Ｃ（＝ＮＯＲ↓［１５］）； Ｒ↓［１５］代表氢、烷基或苯基；和 Ｒ↓［１６］代表－ＣＨ↓［３］或－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［３］； Ｚ是烷基、烯基、炔基、酰基、烷基烷氧基、芳基、烷酰基氧基、烷氧基羰基、烯酰基、炔酰基或芳酰基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：MD索尔，A伯克，N舒伯，
申请(专利权)人：梅瑞尔有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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