杂环化合物及其使用方法技术

本发明专利技术涉及化合物在治疗与脱乙酰基酶有关的疾病中的用途和在制备治疗所述疾病的药物制剂中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明
技术介绍
本申请要求于2006年12月15日提交的美国序列号60/870176的优先权，其引入本文作为参考。在所有的真核细胞中，染色质中的基因组DNA与组蛋白结合形成核小体。每个核小体包括由两个拷贝的各种组蛋白所组成的蛋白八聚体H2A、H2B、H3和H4。DNA缠绕着该蛋白核心，组蛋白的碱性氨基酸与DNA的带负电的磷酸酯基团互相作用。这些核心组蛋白最常见的转录后修饰是高度保守的碱性N-末端赖氨酸残基的ε-氨基的可逆的乙酰化。组蛋白乙酰化的稳定状态是通过竞争性的组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白脱乙酰基酶的动力学平衡来建立的，后者在本文中称为HDAC。 组蛋白乙酰化和脱乙酰化的动力学平衡对于正常的细胞生长是必须的。抑制组蛋白脱乙酰化导致细胞周期停滞、细胞分化、凋亡和转化表型的逆转。因此，HDAC抑制剂可以在治疗细胞增殖性疾病或病症中具有很好的治疗潜力。例如，丁酸和其衍生物，包括苯基丁酸钠，已经报道可诱导人类结肠癌、白血病和视网膜母细胞瘤细胞系在体外凋亡。但是，丁酸和其衍生物不是有效的药理学物质，因为它们容易被迅速地代谢，在体内具有非常短的半衰期。其他已经对其抗增殖活性进行了广泛研究的HDAC抑制剂是曲古抑菌素A和Trapoxin。曲古抑菌素A是一种抗真菌剂和抗生素，并且是哺乳动物HDAC的可逆性抑制剂。Trapoxin是一种环状四肽，其是哺乳动物HDAC的不可逆抑制剂。尽管已经对曲古抑菌素和Trapoxin的抗癌活性进行了研究，但是它们的体内不稳定性使其不太适合用作抗癌药。 其他脱乙酰基酶作用于其他的蛋白质，包括例如p53、Hif-1α、微管蛋白、HSP90。因此，这些脱乙酰基酶的激动剂和拮抗剂可用于调节这些酶和多种蛋白质(其也与疾病和病症有关)的乙酰化。 由此可见，一直都需要HDAC和其他脱乙酰基酶的抑制剂和/或拮抗剂。 专利技术概述 本专利技术提供了脱乙酰基酶抑制剂化合物。具体而言，本专利技术提供了式I的化合物。在特别的实施方案中，本专利技术提供了异二氢吲哚衍生物。在另一项实施方案中，本专利技术提供了四氢-异喹啉衍生物。在另一项实施方案中，本专利技术提供了四氢-苯并氮杂 衍生物。本专利技术的化合物在本文中也称为脱乙酰基酶抑制剂化合物，其适合于治疗脱乙酰基酶相关病症，例如用于治疗增殖性疾病、过度增生疾病、免疫系统疾病、中枢或外周神经系统疾病或与基因的错误表达有关的疾病。本专利技术包括作为有效的脱乙酰基酶抑制剂的杂环化合物。 一方面，本专利技术提供了治疗脱乙酰基酶相关病症的方法。该方法包括向需要其的个体施用药学上可接受的量的杂环化合物，以便治疗所述的脱乙酰基酶相关病症。在一项实施方案中，所述杂环化合物是式I 另一方面，本专利技术提供了治疗增殖性疾病的方法，该方法通过向需要其的个体施用药学上可接受的量的式I化合物，以便治疗所述的增殖性疾病。 另一方面，本专利技术提供了治疗脱乙酰基酶相关病症的包装产品。该产品包括式I的调节脱乙酰基酶的化合物，其与使用有效量的调节脱乙酰基酶的化合物来治疗脱乙酰基酶相关病症的说明书包装在一起。 专利技术详述 本专利技术提供了脱乙酰基酶抑制剂化合物。在特别的实施方案中，本专利技术提供了异二氢吲哚化合物。在另一项实施方案中，本专利技术提供了四氢-异喹啉化合物。在特别的实施方案中，本专利技术提供了四氢-苯并氮杂 化合物。这些化合物的功能包括例如抑制脱乙酰基酶或抑制组蛋白脱乙酰基酶，其用途是用作治疗脱乙酰基酶相关病症的调节剂，例如用于治疗增殖性疾病、过度增生疾病、免疫系统疾病、中枢或外周神经系统疾病或与基因的错误表达有关的疾病。 一方面，本专利技术化合物是式I 其中 虚线表示单键或双键， n和m各自独立地是1、2或3，并且n和m的总和为2、3或4； 其中X是(CH2)j，其中每个CH2可以独立地被C(O)、S(O)2、S(O)、O或NR2替换一次或多次，其中R2选自H、烷基、芳基、杂环、C1-4-烷基和C3-6-环烷基； j是0-6的整数； R选自C1-4-烷基、C3-6-环烷基和芳基，其中环烷基和芳基可以进一步独立地被芳基、杂环、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、卤素、氨基、硝基、氰基、吡咯烷基或CF3取代一次或多次。 本专利技术化合物(其在本文中也称为脱乙酰基酶抑制剂化合物(包括其可药用盐))的优选实施方案显示在下表A中，其也被认为是“本专利技术化合物”。 IC50的解释 ＊＊＊IC50≤100nM ＊＊IC50100nM-1μM ＊IC50≥1μM 表A 在某些实施方案中，本专利技术化合物被进一步描述为组蛋白脱乙酰基酶(“HDAC”)的调节剂，所述的酶包括哺乳动物HDAC以及尤其是包括人的HDAC多肽。在优选的实施方案中，本专利技术化合物是HDAC抑制剂。 术语“HDAC相关状态”或“HDAC相关病症”包括与HDAC活性，例如组蛋白脱乙酰化相关的病症和状态(例如疾病状态)。HDAC相关病症通常与异常的细胞生长和异常的细胞增殖有关。HDAC相关状态包括增殖性疾病、过度增生疾病、免疫系统疾病、中枢神经系统和外周神经系统疾病或与基因的错误表达有关的疾病。HDAC相关病症包括与突变的HDAC多肽、HDAC多肽的错误调控有关的疾病或病症，或者被发现对至少一种HDAC多肽的抑制有响应的疾病或病症。术语“HDAC相关状态”或“HDAC相关病症”也包括HDAC依赖性的疾病。 HDAC依赖性的疾病包括例如依赖于至少一种下述HDAC的活性或其错误调控的疾病HDAC1(人类孟德尔遗传联机系统(“OMIM”)登录号601241)、HDAC2、HDAC3(OMIM登录号605166)、HDAC4(OMIM登录号605314)、HDAC5(OMIM登录号605315)、HDAC6、HDAC7、HDAC8(OMIM登录号300269)、HDAC9(OMIM登录号606543)、HDAC10(OMIM登录号608544)、HDAC11(OMIM登录号607226)和BRAF35/HDAC复合物80-KD亚基(OMIM登录号608325)，或与HDAC有关的途径，或者依赖于任何两种或多种上述的HDAC的疾病。OMIM是由约翰-霍普金斯大学维护的与基因有关的疾病的数据库，可通过美国国立卫生研究院的生物技术信息国家中心而公开获得。 本专利技术包括治疗如上所述的HDAC相关病症，但是本专利技术并不意味着被限制为通过所述化合物发挥其预期的治疗疾病的功能这一方式。本专利技术包括以任何能使治疗发生的方式来治疗本文所述的疾病，例如增殖性疾病。 在相关的实施方案中，通过本专利技术的用途和方法来治疗的疾病包括与错误调控的基因表达有关的疾病和失调。术语“错误调控的基因表达”包括与正常水平相比，由于增加表达、降低表达而改变的表达水平和包括瞬时表达的改变，或其组合。 在与这些用途和方法相关的实施方案中，所述疾病包括过度增生性疾病，其包括白血病、增生、纤维化(包括肺纤维化，以及其他类型的纤维化，例如肾纤维化)、血管发生、银屑病、动脉粥样硬化和血管本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗脱乙酰基酶相关病症的方法，该方法包括向需要其的个体施用药学上可接受的量的杂环化合物以治疗脱乙酰基酶相关病症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵英伸，L江，M舒尔茨，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]