式Ⅰａ至Ⅰｄ的化合物，其中Ｘ为Ｓ或Ｏ，ｍｏｒ为吗啉基团，以及Ｒ↑［３］为单环杂芳基，并且包括其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐，用于调节脂类激酶包括ＰＩ３Ｋ的活性，以及用于治疗病症，诸如由脂类激酶介导的癌症。本发明专利技术披露了使用式Ⅰａ至Ⅰｄ的化合物对哺乳动物细胞中所述病症或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断、预防或治疗的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术一般性地涉及具有抗癌活性的化合物，更具体地涉及显示出抑制PI3激酶活性的化合物。本专利技术还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。
技术介绍
磷脂酰肌醇(缩写为“PI”)是细胞膜中存在的多种磷脂中的一种。近年来，已经清楚的是，PI在细胞内信号转导(intracellular signal transduction)中起着重要作用。经由3′-磷酸化磷酸肌醇(3′-phosphorylated phosphoinositide)的细胞信号传导(Cell signaling)已经牵涉多种细胞过程，例如恶性转化(malignant transformation)、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999)J.Biol Chem，2748347-8350)中。导致生成这些磷酸化信号发送产物的酶，即磷脂酰肌醇3-激酶(也称为PI 3-激酶或PI3K)，最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述酶对磷脂酰肌醇(PI)及其位于肌醇环的3′-羟基的磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992)Trends Cell Biol 2358-60)。 磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3′-羟基残基对脂质进行磷酸化的脂类激酶(lipid kinase)(Whitman等人(1988)Nature，332664)。由PI3-激酶生成的3-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，所述第二信使募集具有脂质结合结构域(lipid binding domain)(包括锤型同源(PH)区域)的激酶(如Akt和磷酸肌醇依赖性激酶-1(phosphoinositide-dependent kinase-1，PDK1))。Akt与膜PIP3的结合引起Akt向质膜的易位，使得Akt与PDK1接触，这造成了激活Akt的原因。肿瘤抑制因子磷酸酶(tumor-suppressor phosphatase)即PTEN对PIP3进行去磷酸化，因此充当Akt激活的负调节物。PI3-激酶Akt和PDK1在许多细胞过程(包括细胞周期调节、增殖、存活、细胞凋亡(apoptosis)和运动性(motility))的调节中是重要的，并且是诸如癌症、糖尿病和免疫炎症等疾病的分子机理的重要组成部分(Vivanco等人(2002)Nature Rev.Cancer 2489；Phillips等人(1998)Cancer 8341)。 癌症中主要的PI3-激酶同工型为I类PI3-激酶，p110α(α)(US 5824492；US 5846824；US 6274327)。其它同工型牵涉在心血管疾病和免疫-炎症性疾病中(Workman P(2004)Biochem Soc Trans 32393-396；Patel等人(2004)Proceedings of the American Association of Cancer Research(Abstract LB-247)95th Annual Meeting，March 27-31，Orlando，Florida，USA；Ahmadi K andWaterfield MD(2004)Encyclopedia of Biological Chemistry(Lennarz W J，Lane M D eds)Elsevier/Academic Press)。 PI3激酶/Akt/PTEN途径对癌症药物开发而言是有吸引力的靶标，这是因为这些药物被预期在癌细胞中抑制增殖、逆转对细胞凋亡的阻抑以及克服对细胞毒素剂(cytotoxic agent)的抗药性。已经报道了PI3激酶抑制剂(Yaguchi等人(2006)Jour.of the Nat.Cancer Inst.98(8)545-556；US 7173029；US 7037915；US 6608056；US 6608053；US 6838457；US 6770641；US6653320；US 6403588；US 6703414；WO 97/15658；WO 2006/046031；WO2006/046035；WO 2006/046040；WO 2007/042806；WO 2007/042810；WO2004/017950；US 2004/092561；WO 2004/007491；WO 2004/006916；WO2003/037886；US 2003/149074；WO 2003/035618；WO 2003/034997；US2003/158212；EP 1417976；US 2004/053946；JP 2001247477；JP 08175990；JP 08176070)。 某些噻吩并嘧啶化合物具有p110α结合、PI3激酶抑制活性并且抑制癌细胞的生长(WO 2006/046031；WO 2006/046035；WO 2006/046040；WO2007/122410；WO 2007/127183；WO 2007/127175；US Ser.No.11/789,423，“PHARMACEUTICAL COMPOUNDS”，Chuckowree等人，提交日期2007年4月24日；和US Ser.No.60/873,422，“PHOSPHOINOSITIDE 3-KINASEINHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE”，Castanedo等人，提交日期2006年12月7日)。
技术实现思路
本专利技术一般性地涉及具有抗癌活性，更具体地具有抑制PI3激酶抑制活性的2-单环杂芳基，4-吗啉代取代的噻吩并嘧啶化合物和呋喃并嘧啶化合物。某些过度增殖性(hyperproliferative)病症的特征在于通过例如所述蛋白质的突变或过表达对PI3激酶功能进行调节。因此，本专利技术化合物可用于治疗过度增殖性病症如癌症。所述化合物可在哺乳动物中抑制肿瘤生长，并且可用于治疗人类癌症患者。 本专利技术还涉及使用所述化合物对哺乳动物细胞、器官或相关病理学病症进行体外、原位和体内诊断或治疗的方法。 更具体地，本专利技术的一个方面提供了式Ia和Ib及式Ic和Id的2-单环杂芳基，4-吗啉代取代的噻吩并嘧啶(X＝S)和呋喃并嘧啶(X＝O)化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物和药用盐 基团R1、R2、R3和mor如本申请中所定义。 本专利技术的另一个方面提供了药物组合物，其包含式Ia至Id的噻吩并嘧啶或呋喃并嘧啶化合物和药用载体。所述药物组合物还可包含选自下列的一种或多种另外的治疗药物抗增殖药、抗炎药、免疫调节剂、神经营养因子(neurotropic factor)、治疗心血管疾病的药物、治疗肝病的药物、抗病毒药、治疗血液病症的药物、治疗糖尿病的药物和治疗免疫缺陷病症的药物。 本专利技术的另一个方面提供了抑制PI3激酶活性的方法，所述方法包括使PI3激酶与有效抑制量的式Ia至Id的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐或前药接触。 本专利技术的另一个方面提供了治疗或预防由PI3激酶调本文档来自技高网...
【技术保护点】
选自式Ⅰｃ和式Ⅰｄ的化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢物或药用盐 ＊＊＊ 其中： Ｘ为Ｏ或Ｓ； Ｒ↑［１］为下式的基团： ＊－（ＣＨＲ↑［３０］）↓［ｍ］－； Ｒ↑［２］选自Ｈ、 Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］杂芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］烯基和Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］炔基； Ｒ↑［３］为单环杂芳基，其选自吡啶基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、吡 咯基、噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁唑基、呋喃基、噻吩基、三唑基和四唑基，其中所述单环杂芳基任选被一个或多个选自以下的基团取代：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＯＲ↑［１０］、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１０］、－ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１１］、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１１］）↓［２］、－ＮＲ↑［１０］Ｃ（Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１２］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－ＮＯ↓［２］、－ＳＲ↑［１０］、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ↑［１０］、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、Ｃ↓［６］－Ｃ↓［２０］芳基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基和－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基）－ＯＲ↑［１０］； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连接的Ｎ原子一起形成选自下列的基团：哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、噁唑 烷酮基、吗啉基、硫吗啉基、二氮杂环庚烷基和２，５－二氮杂－二环［２，２，１］－庚烷基，所述基团任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、－ＮＯ↓［２］、氧代、－Ｃ（＝Ｙ）Ｒ↑［１０］、－Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１０］、－Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＮＲ↑［１２］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、－（ＣＲ↑［１４］Ｒ↑［１５］）↓［ｎ］ＯＲ↑［１０］、－ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１２］Ｃ（＝Ｙ）Ｒ↑［１０］、－ＮＲ↑［１２］Ｃ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１１］、－ＮＲ↑［１２］Ｃ（＝Ｙ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－ＮＲ↑［１２］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］、＝ＮＲ↑［１２］、－ＯＲ↑［１０］、－ＯＣ（＝Ｙ）Ｒ↑［１０］、－ＯＣ（＝Ｙ）ＯＲ↑［１０］、－ＯＣ（＝Ｙ）ＮＲ↑［１０］Ｒ↑［１１］、－Ｏ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：特雷西贝利斯，伊里纳查科雷，阿德里安福克斯，萨莉奥克森福德，NC万，乔吉特卡斯塔尼多，理查德戈德史密斯，珍妮特冈兹纳，蒂姆赫夫龙，西蒙马蒂厄，艾伦奥利维罗，史蒂文斯塔本，丹尼尔P萨瑟林，朱炳炎，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，健泰科生物技术公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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