式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合。式（Ⅰ）的药物组合物及治疗或预防代谢疾病或病症的相关方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及为二酰甘油O-酰基转移酶1型(DGAT-1)酶的抑制剂 的化合物。本专利技术还包括用此类化合物抑制二酰甘油O-酰基转移酶1 型的活性的方法和包含此类化合物的药物组合物。
技术介绍
甘油三酯代表真核生物能量储存的主要形式，甘油三酯代谢的疾病或失调牵涉肥胖症、胰岛素抵抗、n型糖尿病、非酒精性脂肪肝病和冠心病的病理和风险的增加(Lewis等人，Endocrine Reviews 23:201 ，2002) 。在瘦肌肉组织(如肝、肌肉和其他周围组织)储存过量甘油三酯 导致那些组织的脂诱导功能紊乱；因此，减少无脂肪部位脂肪积累似 乎有益于脂毒性的治疗(Unger, R. H. Endocrinology, 144:5159-5165，2003) 。在白脂肪组织(WAT)积累过量甘油三酯导致肥胖症、与减少寿 命有关的病症、II型糖尿病、冠状动脉病、高血压、中风和某些癌症 的发生(Grundy， S. M. Endocrine 13(2》155-165， 2000)。肥胖症在现代 社会是一种非常普遍的慢性疾病，而当前的药理学治疗选择受到限 制，造成需要开发治疗肥胖症的安全有效的药剂。二酰甘油O-酰基转移酶(DGATs)是催化甘油三酯生物合成末端 步骤的膜结合酶。显示DGAT活性的两种酶表现为DGAT-1(二酰甘 油O-酰基转移酶1型)(美国专利6,100,077, Cases等人，Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023， 1998)和DGAT-2 (二酰甘油O-酰基转移酶2型)(Cases等人，J. Biol. Chem. 276:38870-38876， 2001)。 DGAT-1和 DGAT-2只共享12%序列同源性。值得注意的是，DGAT-1敲除小鼠 抵抗饮食引起的肥胖症，并对胰岛素和勒帕茄碱的敏感性增加(Smith 等人，Nature Genetics 25:87-90， 2000; Chen和Farese， Trends Cardiovasc Med. 10:188, 2000; Chen等人，J. Clin. Invest. 109:10049， 2002)。 DGAT-1缺陷小鼠不易患肝脂肪变性，表明能量消费增加，而组织的 甘油三酯的水平降低。除了改善的甘油三酯代谢外，DGAT-1缺陷小 鼠也具有改善的葡萄糖代谢，并且与野生型鼠比较，在糖负荷后葡萄 糖和胰岛素水平较低。与野生型和纯合同窝生仔畜相比，杂合 00八丁-1+/-动物中的部分DGAT-1缺陷足以对体重、肥胖以及胰岛素 和葡萄糖代谢传递中间表型(Chen和Farese, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25:482-486， 2005)，并且已报告小分子DGAT-1抑制剂使饮食引 起的肥胖(DIO)小鼠减重(US 2004/0224997)。 DGAT-1缺陷鼠的表型和 用DGAT-1抑制剂报告的药理学活性表明，通过抑制DGAT-1酶有效 阻断二酰甘油转化成甘油三酯的小分子的发现可用于治疗肥胖症和 与甘油三酯失调相关的其他疾病。专利技术概述本专利技术一方面涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、前药、 前药的盐或其组合，Q为任选用1、 2或3个由T表示的取代基取代的苯基或单环杂 芳基，其中各个T独立为烷基、烯基、炔基、卤素、-CN、 -N02、 -OR1、 -OC(0)(R2) 、 -NflTXR1) 、 ^(R^CXOXR1) 、 -N(RW)-C(0)0(R1)、其中:陽N(IT)匿C(0)N(R1)2、誦N(RW)画S(0)2(R2)、 ((COCXR1), -C(0)N(RW)(R1)、 -C(O)R1、 -SR1、 -S(O)R2、 -S(0)2R2、 -5(0)2雖，)、-(CRgRh)t-CN、 -(CRgRh)t-N02、 -(CRgRhVOR1、 -(CRgRh)t-OC(0)(R2)、 -(CRgRVN^XR1) 、 -(CR^t-NCinCXOXR1) 、-(CRgRh)t-N(RW)-C(0)0(R1) 、 -(CRgRVNCPH-CCO),^ 、 -(CRgRh)t-N(Rw)-S(0)2(R2)、 -(CRgRhVCCCOCKR1) 、-(CRgRVCCOMRWXR1) 、-(CRgRh)t画C(O)R1 、-(CRgR^-SR1 、 -(CRgRh)t-S(0)R2、 -(CRgRh)t-S(0)2R2、 -(01^11)^(0)21^(1^)(111)或卤代 烷基；或者，两个相邻的T取代基与它们结合的碳原子一起形成选自 苯基、杂环和杂芳基的单环，其中各环任选进一步用1、 2或3个选 自氧代、烷基、烯基、炔基、卤素、-CN、 -N02、 -OR1、 -OC(0)(R2)、 誦N(R"(R1)、 -N^CCOXR1), -N(RW)-C(0)0(R1)、 -N(RW)-C(0)単1)2、 -N(Rw)-S(0)2(R2)、 -C(0)0(R1)、 ((OMR"*1), -C(O)R1 、 -SR1 、 -S(O)R2、 -S(0)2R2 、 -S(0)2N(RW)(R1) 、 -(CRgRh)t-CN 、 -(CRgRh)t-N02 、 -(CRgRhVOR1 、-(CRgRh)t-OC(0)(R2) 、-(CRgRhV^lTXR1)、 -(crsrVmphcxoxr1) 、 -(CRgRVN^-qCOCKR1) 、 -(CRgRh)t-N(RW)誦C(0)N(R1)2 、 -(CRgRh)t-N(Rw)-S(0)2(R2)、 陽(CRgRh)t-C(0)0(R1) 、 -(CRgRVCXCWirXR1) 、 -(CRgRh)rC(O)R1 、 -(CRgRVSR1、 -(CRgRh)t-S(0)R2、 -(CRgRh)t-S(0)2R2 、-(01&1>5(0)^(10(111)和卣代烷基的取代基取代；A为苯基或选自杂芳基和杂环的4-、 5-、 6-或7-元单环，其中各 个A独立未取代或进一步用1、 2、 3、 4或5个由Ra表示的取代基取 代，Ra选自氧代、-N(Rw)C(0)H、烷基、烯基、炔基、卣素、-N02、 -CN、卤代烷基、G1、 -(CR^f^-G1 、 -V-Y3,隱Y、CR^Rf)q-Y3 、 .Y、CReRf)q-Y2画Y3和-V-(CR^f)q-Y2-(CReRf)q-y3;或者A为式(a)(a)其中Va为C(R4)， Vb为N或C(R5),并且Vc为N,或者Va为N， Vb为C(R5)，并且Vc为N或C(R6);R4为氢、卣素、烷基、面代烷基、-CN、 -0Rb、 -SRb、 -S(0)Rc、-S(0)2Re、 -N(Rb)(Rd)或杂环，R/为氢、烷基、卣素、卣代烷基、-CN、 -0Rb、 -SRb、 -S(0)Rc、-S(0)2Re、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环；116为氢、烷基、卤素、卤代烷基、芳基、杂芳基、环烷基、环烯基或杂环；或者R"和RS与它们结合的碳原子一起形成未取代或进一步用1、 2、 3或4个选自烷基、卤素、-CN、 -OR本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐、前药、前药的盐或其组合 ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中 Ｑ为任选用１、２或３个由Ｔ表示的取代基取代的苯基或单环杂芳基，其中各个Ｔ独立为烷基、烯基、炔基、卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、 －ＯＲ↑［１］、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ↑［２］）、－Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）（Ｒ↑［１］）、－Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）Ｃ（Ｏ）（Ｒ↑［１］）、－Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ↑［１］）、－Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）↓［２］、－Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）－Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｒ↑［２］）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ↑［１］）、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）（Ｒ↑［１］）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１］、－ＳＲ↑［１］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［２］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［２］、－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）（Ｒ↑［１］）、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－ＣＮ、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－ＮＯ↓［２］、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－ＯＲ↑［１］、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ↑［２］）、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）（Ｒ↑［１］）、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）Ｃ（Ｏ）（Ｒ↑［１］）、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ↑［１］）、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［１］）↓［２］、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）－Ｓ（Ｏ）↓［２］（Ｒ↑［２］）、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ↑［１］）、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）（Ｒ↑［１］）、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［１］、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－ＳＲ↑［１］、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［２］、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［２］、－（ＣＲ↑［ｇ］Ｒ↑［ｈ］）↓［ｔ］－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）（Ｒ↑［１］）或卤代烷基；或者，两个相邻的Ｔ取代基与它们结合的碳原子一起形成选自苯基、杂环和杂芳基的单环，其中各环任选进一步用１、２或３个选自氧代、烷基、烯基、炔基、卤素、－ＣＮ、－ＮＯ↓［２］、－ＯＲ↑［１］、－ＯＣ（Ｏ）（Ｒ↑［２］）、－Ｎ（Ｒ↑［ｗ］）...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：AJ索尔斯，J高，TM汉森，RR尹加，PR金，BX刘，Z裴，V叶，G赵，Z辛，
申请(专利权)人：艾博特公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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