本申请公开了一种化合物，或该化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药，或该化合物或该前药的医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，该化合物具有式１或式５中所示的一般结构如右式或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。本申请也公开了一种使用式１化合物来治疗趋化因子介导的疾病的方法，诸如某些疾病及病状的减轻性疗法、治愈性疗法、预防性疗法，这种疾病及病状诸如发炎性疾病（非限制性实施例包括牛皮癣）、自身免疫疾病（非限制性实施例包括类风湿性关节炎、多发性硬化症）、移植排斥（非限制性实施例包括同种异体移植排斥、异种移植排斥）、感染性疾病（例如，类结核型麻疯）、固定型药疹、皮肤迟发型超敏反应、眼科炎症、Ｉ型糖尿病、病毒性脑膜炎及肿瘤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及具CXCR3拮抗活性的杂环化合物，含有 一种或多种这抗剂、 一种或多种与已知免疫抑制剂(非限制性实施例包括甲胺喋呤 (methotrexate)、干扰素、环孢素、FK-506及FTY720)组合的这种拮抗剂 的医药组合物，制备这种拮抗剂的方法及使用这种拮抗剂来调节 CXCR3活性的方法。本专利技术也公开了使用这种CXCR3拮抗剂来治疗(非 限制性实施例包括减轻性、治愈性及预防性疗法)涉及CXCR3的疾病及 病状的方法。涉及CXCR3的疾病及病状包括(但不限于)发炎性病状(牛 皮癣及发炎性肠病)、自身免疫疾病(多发性硬化症、类风湿性关节炎)、 固定型药渗、皮肤迟发型超敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎及类结 核型麻疯。也已指示CXCR3拮抗活性为肺瘤生长抑制以及移植排斥(例 如同种异体移植及异种移植排斥)的疗法。
技术介绍
趋化因子构成在炎症中产生且调节白血球募集的细胞激素的家族 (Baggiolini, M.等人，」dv./wwimo/., 55: 97-179 (1994); Springer, T. A.， 勘画/化v. P/z戸o., 57: 827-872 (1995);及Schall, T. J.及K. B. Bacon, Cwt (9户,"./附mzmo/, 6: 865-873 (1994))。趋化因子能够选择性诱导血液 有形成份(除红血球的外)的趋化性，这种有形成份包括诸如嗜中性白血 球、单核细胞、巨噬细胞、嗜伊红血球、嗜碱细胞、月巴大细胞及淋巴 细胞(诸如T细胞及B细胞)的白血球。除刺激趋化性之外，趋化因子可形状的改变、细胞内游离钓离子(,)浓度的瞬间升高、颗粒胞吐、 整合素上调、生物活性脂质(例如，白三烯)的形成及呼吸爆发。因此， 趋化因子为炎症反应的早期触发物，其造成感染或发炎部位的发炎性 介体释放、趋化性及外渗。趋化因子的 一级结构相关且共享4个保守半胱胺酸(其形成二硫 键)。根据此保守半胱胺酸基元，该家族可分为不同分支，其包括C-X-C趋化因子(OC -趋化因子)，其中前两个保守半胱胺酸是由插入残基分隔(例如，IL國8、 IP-IO、 Mig、 I誦TAC、 PF4、 ENA-78、 GCP-2、 GRO oc 、 GRO(3、 GR0 5、 NAP-2、 NAP-4);及C-C趋化因子((3-趋化因子)，其 中前两个保守半胱胺酸为相邻残基(例如，MIP-1 a 、 MIP-ip、 RANTES、 MCP画1、 MCP-2、 MCP-3、 I-309)(Baggiolini, M.及Dahinden, C. A., /附mw打o/ogy 7b^y, 15: 127-133 (1994))。大多数CXC-趋化因子吸引嗜中 性白血球。举例而言，CXC-趋化因子介白素-8(IL-8)、 GROa及嗜中性 白血球活化肽2(NAP-2)为嗜中性白血球的强效化学引诱剂及活化剂。 称作Mig(由Y干扰素诱导的单核球激素)及IP-IO(干扰素-Y诱导10 kDa化性的活性。 。'、、'' 、CC-趋化因子通常选择性较小且可吸引多种白血球细胞类型(包括 单核细胞、嗜伊红血球、嗜碱细胞、T淋巴细胞及自然杀手细胞)。诸 如人类单核细胞趋化蛋白1一3(MCP-1、 MCP-2及MCP-3)、 RANTES(活 化后被调节，正常T细胞表达和分泌的(Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted))及巨噬细胞发炎性蛋白1 oc及ip(MIP-l ot及 MIP-1 p)的CC-趋化因子已经表征为单核细胞或淋巴细胞的化学引诱剂 及活化剂，但似乎并非嗜中性白血球的化学引诱剂。结合CXC-趋化因子IP-10及Mig的趋化因子受体已经被克隆、表征 (Loetscher, M.等人，丄Exp. M^/.， 184: 963-969 (1996))且命名为CXCR3。 CXCR3为具有七个跨膜域的G蛋白偶合受体且已展示限制性表达于活 化T细胞(优选人类Thl细胞)中。在结合适当配位体时，趋化因子受体经 由相关G蛋白转导细胞内信号，使得细胞内钙浓度迅速增加。CXCR3受体在回应IP-10及Mig中介导Ca"(4丐离子)活动及趋化性。 CXCR3表达细胞展示对CXC-趋化因子IL-8、 GRO a 、 NAP-2、 GCP-2(粒 细胞趋化蛋白-2)、 ENA78(上皮衍生嗜中性白血球活化肽78)、 PF4(血小 板因子4)或CC-趋化因子MCP-1、 MCP-2、 MCP-3、 MCP-4、 MIP-1 oc 、 MIP-1 P 、 RANTES、 1309、嗜酸性粒细月包趋化因子或淋巴细月包趋化因 子无显著回应。此外，也已发现CXCR3的第三配位体I-TAC(干扰素诱 导T细胞a化学引诱剂)以高亲和力与受体结合且介导功能反应(Cole, K. E.等人，Ex/7. A^d， 187: 2009-2021 (1998))。选择性是值得注意的。人类受体高度表达于IL-2活化T淋巴细胞中，但在休眠T淋巴细胞、单核细胞或粒细胞中未侦测到(Qin, S.等人，J. C/机 /，ew., 101: 746-754 (1998))。关于受体分布的其它研究指示主要是 CD3+细胞(包括CD95+、 CD45RO+及CD45RA"田胞(一种与先前活化一 致的表型))表达CXCR3,但一部分CD^+(B)细胞及CD^+(NK)细胞也表 达此受体。在活化T淋巴细胞中的选择性表达备受关注，因为已经报导 吸引淋巴细胞的趋化因子(例如，MCP-1、 MCP-2、 MCP-3、 MIP-loc、 MIP-1(3、 RANTES)的其它受体也由粒细胞(诸如嗜中性白血球、嗜伊红 血球及嗜碱细胞)以及单核细胞表达。这些结果表明在效应T细胞的选 择性募集中涉及CXCR3受体。CXCR3识别称作IP-10、 Mig及I-TAC的非常见CXC-趋化因子。尽 管此等物质属于CXC亚家族，但与作为嗜中性白血球的强效化学引诱 剂的IL-8及其它CXC-趋化因子不同，IP-IO、 Mig及I-TAC的主要目标为 淋巴细胞，尤其是效应细胞(诸如经活化或经刺激T淋巴细胞及自然杀 手(NK)细胞)(Taub, D. D.等人,</￡平她《177: 18090-1814 (1993); Taub， D. D.等人，丄/柳m柳o/., 155: 3877-3888 (1995); Cole, K. E.等人， J. 7kfe《，187: 2009-2021 (1998))。 (NK细胞为大粒状淋巴细胞，其 缺乏用于抗原识别的特异性T细胞受体，但具有对抗诸如肿瘤细胞及病 毒性感染细胞的细胞的细胞溶解活性。)IP-IO、 Mig及I-TAC—致地缺乏 ELR基元，其为可有效诱导嗜中性白血球趋化性的彼等CXC-趋化因子 中的必需的结合抗原决定基(Clark-Lewis, I.等人，J. 5zo/. C/zem. 266: 23128-23134 (1991);Hebert, C. A.等人，J. C/z缀，266: 18989-18994 (1991);及Clark-Lewis, l.本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有式１中所示的一般结构的化合物， ＊＊＊ 式１ 或其医药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，其中： ＊＊＊表示一单键或双键，其限制条件为包含Ｚ及Ｚ′的环含有至少一个双键； Ｚ及Ｚ′独立地为Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、ＮＯＨ或Ｎ Ｒ↑［３］； Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］及Ｒ↑［６］各自独立地选自由Ｈ、烷基、烷芳基、芳烷基、－ＣＮ、－ＣＦ↓［３］、卤烷基、环烷基、卤基、羟基烷基、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３０］）↓［２］、－Ｃ（＝Ｏ）烷基、－ＯＲ↑［３０］、－ＮＲ↑［３ ０］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３１］、－Ｎ（Ｒ↑［３０］）↓［２］、－Ｃ（Ｒ↑［１４］）（Ｒ↑［１５］）ＸＲ↑［１］Ｒ↑［２］及Ｇ组成的组，其限制条件为Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］及Ｒ↑［６］不全部同时为Ｈ； 或Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］及Ｒ↑［ ６］各自连同其所示连接的碳原子一起独立地为－（Ｃ＝Ｏ）； 或Ｒ↑［５］及Ｒ↑［６］连同其所示连接的碳原子一起形成芳基或杂芳基环； Ｘ选自由Ｎ、Ｏ、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基及杂环烯基组成的组； Ｇ为５员杂芳基或杂环烯基， 其含有作为该杂芳基或杂环烯基中一部分的至少一个－Ｃ＝Ｎ－部分基团，其中该杂芳基或杂环烯基任选地另外在该环中含有（也即，作为环部分基团）一个或多个可相同或不同的部分基团，各自独立地选自由Ｎ、Ｎ（→Ｏ）、Ｏ、Ｓ、Ｓ（＝Ｏ）及Ｓ（＝Ｏ）↓［２］组成的组，此外其中该杂芳基或杂环烯基环各自任选地独立地在一个或多个环碳原子上被一个或多个Ｒ↑［９］取代基取代，或在一个或多个环氮原子上被一个或多个Ｒ↑［８］取代基取代，其中这种Ｒ↑［８］及Ｒ↑［９］取代基可相同或不同； Ｒ↑［１］及Ｒ↑ ［２］独立地不存在或存在，且若存在时，各自独立地选自由以下各基团组成的组：Ｈ、烷基、烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷氨基、甲脒基、甲酰氨基、氰基、脲、－ＣＮ、－Ｎ≡ＣＨ、＝ＮＣＮ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＨ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＯＲ↑［３１］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＨ↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＨＲ↑［３１］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｎ（Ｒ↑［３１］）↓［２］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ↑［３１］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＳＯ↓［２］Ｒ↑［３１］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＨＳＯ↓［２］Ｒ↑［３１］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：Q曾，SB罗珊伯伦，JA克斯洛斯基，石南阳，BF麦可吉尼斯，DW贺伯斯，
申请(专利权)人：先灵公司，法马科皮亚公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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