丙型肝炎病毒抑制剂制造技术

公开了具有通式（Ⅰ）的大环肽，其中描述了Ｒ↓［３］、Ｒ↓［３］’、Ｒ↓［４］、Ｒ↓［６］、Ｒ’、Ｘ、Ｑ和Ｗ。还公开了包含该化合物的组合物和使用该化合物抑制ＨＣＶ的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】对相关申请的交叉引用本申请要求2006年11月1日提交的美国临时申请系列号60/863,845的权益。专利
本公开大体上涉及抗病毒化合物，更具体涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV)编码的NS3蛋白酶(本文中也称作“丝氨酸蛋白酶”)机能的化合物，包含这类化合物的组合物和抑制NS3蛋白酶机能的方法。
技术介绍
HCV是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万人——1型人免疫缺陷病毒感染人数的大致5倍。这些HCV感染个体中的相当一部分发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。 目前，最有效的HCV疗法采用α-干扰素和利巴韦林的组合，在40％患者中产生持久效力。最近的临床结果表明，作为单一疗法，聚乙二醇化的(pegylated)α-干扰素优于未改性的α-干扰素。但是，即使使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林的组合的实验治疗方案，相当一部分患者的病毒载量也没有持续降低。因此，开发用于治疗HCV感染的有效疗法是明显的长期需求。 HCV是正链RNA病毒。基于推导的氨基酸序列的比较和5’未转译区中的广泛相似性，HCV已经被归为黄病毒科中的单独一类。黄病毒科的所有成员都包裹着含有通过单一的未中断开放阅读框的转译来编码所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基因组的病毒粒子。 在整个HCV基因组中，在核苷酸与编码的氨基酸序列内发现显著的多样性。已经表征了至少六种主要基因型，并且已经描述了多于50种亚型。HCV的主要基因型的全球分布不同，且HCV的基因多样性的临床重要性仍难以捉摸，尽管在基因型对发病机理和治疗的可能影响方面作出了许多研究。 单链HCV RNA基因组为大约9500个核苷酸长度并具有为大约3000个氨基酸的单个大聚合蛋白质编码的单一开放阅读框(ORF)。在感染的细胞中，这种聚合蛋白质在多个位置被细胞和病毒蛋白酶分裂而产生结构性和非结构性(NS)蛋白。在HCV的情况下，通过两种病毒蛋白酶实现成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成。第一种被认为在NS2-NS3接点处分裂；第二种是包含在NS3的N-末端区域中的丝氨酸蛋白酶并介导NS3下游的所有后继分裂，既包括顺式(在NS3-NS4A分裂位点)也包括反式(对于其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点而言)。NS4A蛋白质看似发挥多重功能——充当NS3蛋白酶的辅因子，并可能有助于NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白与NS4A的复合物形成看起来是加工事件所必须的，从而提高所有位点处的蛋白水解效率。该NS3蛋白也表现出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B是参与HCV复制的RNA依赖型RNA聚合酶。 专利技术概述 本公开提供了下式的大环化合物 其中 (a)R4是氢；C1-6烷基；C3-7环烷基；烷氧基；-C(O)-R5；C(O)-N(R5)2；C(O)-OR5；C7-14烷芳基；或C3-7环烷基，其中烷基和环烷基任选被卤素取代；且其中各R5独立地选自C1-9烷基，其中烷基任选被C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、卤代-C1-6烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基酰胺、羧基或(C1-6)羧基酯取代； (b)R6是氢、C1-6烷基或C3-7环烷基； (c)R3和R’3各自独立地为氢或甲基； (d)Q是C3-9饱和或不饱和链，其中1至3个碳原子独立地被NR8基团替代，其中各NR8基团与另一NR8基团在该链中被至少一个碳原子隔开；其中R8是氢；C1-6烷基；C1-6环烷基；-C(O)-R9、C(O)-OR10、C(O)-NR11R12或-SO2R13；其中烷基和环烷基任选被卤素、C1-6烷氧基、氰基或C1-6卤烷氧基取代；且其中R9、R11和R12各自独立地为氢；C1-6烷基或C1-6环烷基，其中所述烷基和环烷基任选被卤素、C1-6烷氧基、氰基或C1-6卤烷氧基取代；且其中R10是C1-6烷基或C1-6环烷基，其中所述烷基和环烷基任选被卤素、C1-6烷氧基、氰基或C1-6卤烷氧基取代；且其中R13是芳基、C1-6烷基或C1-6环烷基，其中芳基、烷基和环烷基任选被卤素、C1-6烷氧基、氰基或C1-6卤烷氧基取代； (e)W是-NH-SO2-R2；其中R2是C6-10芳基、杂环基或-NRbRc；其中Rb和Rc各自独立地选自氢、C1-7烷氧基、C1-7烷基、C6-10芳基、C6-10芳基(C1-7烷基)、C1-7环烷基、C1-7环烷基(C1-7烷基)、卤代C1-7烷基、杂环基和杂环基(C1-7烷基)； (f)X是O、S、SO、SO2、OCH2、CH2O或NH； (g)R′是Het、C6-10芳基或C7-14烷芳基，各自任选被1至5个相同或不同的Ra基团取代；或C3-9环烷基或C1-7烷基，其中环烷基和烷基任选被卤素、氰基、烷氧基和二烷基氨基中相同或不同的1至5个成员取代； 条件是-XR’不同于 且 (h)Ra是C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、C3-7环烷氧基、卤代-C1-6烷基、CF3、单-或二-卤代-C1-6烷氧基、氰基、卤素、硫烷基、羟基、烷酰基、NO2、SH、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基酰胺、羧基、(C1-6)羧基酯、C1-6烷基砜、C1-6烷基磺酰胺、二(C1-6)烷基(烷氧基)胺、C6-10芳基、C7-14烷芳基或5-7元单环杂环。 本公开也提供了包含该化合物或其可药用盐和可药用载体的组合物。特别地，本公开提供了可用于抑制HCV NS3蛋白酶的药物组合物，其包含治疗有效量的本公开的化合物，或其可药用盐和可药用载体。 本公开进一步提供了治疗HCV感染患者的方法，包括对该患者施用治疗有效量的本公开的化合物或其可药用盐。另外，本公开提供了通过使NS3蛋白酶与本公开的化合物接触来抑制HCV NS3蛋白酶的方法。 利用本公开，现在可以提供可有效治疗HCV感染患者的包含本公开的化合物的药物。具体而言，本公开提供了可抑制NS3蛋白酶机能(例如与NS4A蛋白酶结合)的肽化合物。此外，本公开能够对患者施以联合疗法，由此有效抑制HCV NS3蛋白酶的根据本公开的化合物可以与另一具有抗-HCV活性的化合物，例如有效抑制选自HCV金属蛋白酶、HCV丝氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCVNS4B蛋白质、HCV进入(entry)、HCV装配体(assembly)、HCV出去(egress)、HCV NS5A蛋白质、IMPDH和核苷类似物的靶的功能的化合物一起施用以治疗HCV感染。 详述 本文所用的立体化学定义和惯例总的说来遵照McGraw-HillDictionary of Chemical Terms，S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill BookCompany，New York(1984)和Stereochemistry of Organic Compounds，Eliel，E.和Wilen，S.，John Wiley & Sons，Inc.，New York(1994)。许本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，　＊＊＊　Ⅰ　或其可药用盐，其中：　（ａ）Ｒ↓［４］是氢；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［３－７］环烷基；烷氧基；－Ｃ（Ｏ）－Ｒ↓［５］；Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ↓［５］）↓［２］；Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↓［５］；Ｃ↓［７－１４ ］烷芳基；或Ｃ↓［３－７］环烷基，其中所述烷基和环烷基任选被卤素取代；且其中各Ｒ↓［５］独立地选自Ｃ↓［１－９］烷基，其中该烷基任选被Ｃ↓［１－６］烷氧基、Ｃ↓［３－７］环烷氧基、卤代－Ｃ↓［１－６］烷氧基、氰基、卤素、羟基、氨基、Ｃ↓［１－６］烷基氨基、二（Ｃ↓［１－６］）烷基氨基、二（Ｃ↓［１－６］）烷基酰胺、羧基或（Ｃ↓［１－６］）羧基酯取代；　（ｂ）Ｒ↓［６］是氢、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［３－７］环烷基；　（ｃ）Ｒ↓［３］和Ｒ’↓［３］各自独立地为氢或甲 基；　（ｄ）Ｑ是Ｃ↓［３－９］饱和或不饱和链，其中１至３个碳原子独立地被ＮＲ↓［８］基团替代，其中各ＮＲ↓［８］基团与另一ＮＲ↓［８］基团在该链中被至少一个碳原子隔开；其中Ｒ↓［８］是氢；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－６］环烷基；－Ｃ （Ｏ）－Ｒ↓［９］、Ｃ（Ｏ）－ＯＲ↓［１０］、Ｃ（Ｏ）－ＮＲ↓［１１］Ｒ↓［１２］或－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１３］；其中所述烷基和环烷基任选被卤素、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氰基或Ｃ↓［１－６］卤烷氧基取代；且其中Ｒ↓［９］、Ｒ↓［１１］和Ｒ↓［１２］各自独立地为氢；Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］环烷基，其中所述烷基和环烷基任选被卤素、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氰基或Ｃ↓［１－６］卤烷氧基取代；且其中Ｒ↓［１０］是Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］环烷基，其中所述烷基和环烷基任选被卤素、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氰基或Ｃ↓［１－６］卤烷氧基取代；且其中Ｒ↓［１３］是芳基、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］环烷基，其中所述芳基、烷基和环烷基任选被卤素、Ｃ↓［１－６］烷氧基、氰基或Ｃ↓［１－６］卤烷氧基取代；　（ｅ）Ｗ是 －ＮＨ－ＳＯ↓［２］－Ｒ↓［２；其中Ｒ↓［２］是Ｃ↓［６－１０］芳基、杂环基或－ＮＲ↓［ｂ］Ｒ↓［ｃ］；其中Ｒ↓［ｂ］和Ｒ↓［ｃ］各自独立地选自氢、Ｃ↓［１－７］烷氧基、Ｃ↓［１－７］烷基、Ｃ↓［６－１０］芳基、Ｃ↓［６－１０］芳基（Ｃ↓［１－７］烷基）、Ｃ↓［１－７］环烷基、Ｃ↓［１－７］环烷基（Ｃ↓［１－７］烷基）、卤代Ｃ↓［１－７］烷基、杂环基和杂环基（Ｃ↓...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S丹德里，PM斯科拉，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]