Ｒ↑［１］为氢；芳基；甲酰基；Ｃ↓［１－６］烷基羰基；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］为氢；羟基；卤基；Ｃ↓［３－７］环烷基；Ｃ↓［１－６］烷氧基；羧基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；氰基；硝基；氨基；一－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；多卤代Ｃ↓［１－６］烷基；多卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］；任选被卤基、氰基或－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］取代的Ｃ↓［１－６］烷基；任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基或Ｃ↓［２－６］炔基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［９］为羟基；卤基；Ｃ↓［３－７］环烷基；Ｃ↓［１－６］烷氧基；羧基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；甲酰基；氰基；硝基；氨基；一或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；多卤代Ｃ↓［１－６］烷基；多卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］；氰基；－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｒ］Ｒ↑［１０］；－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１０］；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ↓［２］；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］；Ｈｅｔ；－Ｙ－Ｈｅｔ；任选取代的Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［２－６］烯基或Ｃ↓［２－６］炔基；Ｒ↑［５］为两者均被氰基、氨基羰基、一和二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基羰基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或被１或２个Ｃ↓［１－６］烷氧基取代的Ｃ↓［２－６］烯基或Ｃ↓［２－６］炔基：Ｈｅｔ；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５ａ］Ｒ↑［５ｂ］；－ＣＨ（ＯＲ↑［５ｃ］）Ｒ↑［５ｄ］；Ｘ为－ＮＲ↑［１］－、－Ｏ－、－ＣＨ↓［２］－或－Ｓ－；含作为活性成分的这些化合物的药用组合物；和制备所述化合物和组合物的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,6-取代的嘧啶类化合物的制作方法专利说明抑制HIV的5，6-取代的嘧啶类化合物 本专利技术涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)复制性质的5，6-取代的嘧啶衍生物、其制备方法和含这些化合物的药用组合物。 起初，HIV感染的治疗由核苷衍生物单一疗法组成，尽管该疗法成功抑制病毒复制，但由于出现耐药株，这些药物迅速失效。很明显，高突变率和快速复制使得HIV成为抗病毒疗法的特别有挑战性的目标。两种或多种抗HIV药物的联合疗法的引入改善了治疗结果。通过引入HAART(高活性抗逆转录酶病毒疗法)导致强有力和持续的病毒抑制，取得显著进步。HAART通常涉及核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂(分别为NRTIs或NtRTIs)和非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)或蛋白酶抑制剂(PI)联合。抗逆转录病毒疗法的目前指导原则甚至对初始治疗也推荐这种三联疗法方案。但这些多药物疗法不能完全清除HIV，且长期治疗通常导致多药抗性。还发现，耐药病毒被携带到新感染个体，导致对于这些未曾用药治疗(drug-naive)过的患者可选择的治疗极其有限。 因此，不断需要新的有效抗HIV的联合药物。化学结构和活性特性不同的新型抗HIV有效活性成分可用于新型联合疗法。因此，寻找此类活性成分是非常需要达到的目标。 本专利技术的目的是提供具有抑制HIV复制性质的尤其新的嘧啶衍生物系列。WO 99/50250、WO 00/27825、WO 01/85700和WO06/035067公开了具有抑制HIV复制性质的某些种类的取代的氨基嘧啶。 本专利技术化合物的结构、药理活性和/或药理效力不同于现有技术化合物。发现，在特别取代的嘧啶的5-位和6-位引入某些取代基得到化合物，此类化合物的有利作用是它们不仅具有抑制人免疫缺陷病毒(HIV)复制的能力，而且还具有提高的抑制突变株，尤其对一种或多种已知NNRTI药物呈现耐药性的株的能力，这些耐药株称为耐药或多药抗性HIV株。 因此，在一个方面，本专利技术涉及下式化合物、其药学上可接受的加成盐、药学上可接受的溶剂合物和立体化学异构体 其中 各R1独立为氢；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧基羰基； R2、R3、R7和R8独立为氢；羟基；卤基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧基羰基；氰基；硝基；氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；-C(＝O)R10；任选被卤基、氰基或-C(＝O)R10取代的C1-6烷基；任选被卤基、氰基或-C(＝O)R10取代的C2-6烯基；任选被卤基、氰基或-C(＝O)R10取代的C2-6炔基； R4和R9独立为羟基；卤基；C3-7环烷基；C1-6烷氧基；羧基；C1-6烷氧基羰基；甲酰基；氰基；硝基；氨基；一-或二(C1-6烷基)氨基；多卤代C1-6烷基；多卤代C1-6烷氧基；-C(＝O)R10；氰基；-S(＝O)rR10；-NH-S(＝O)2R10；-NHC(＝O)H；-C(＝O)NHNH2；-NHC(＝O)R10；Het；-Y-Het；任选被以下基团取代的C1-6烷基卤基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基；任选被以下基团取代的C2-6烯基卤基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基；任选被以下基团取代的C2-6炔基卤基、氰基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、-C(＝O)-R10、Het或C1-6烷氧基； R5为两者均被以下基团取代的C2-6烯基或C2-6炔基氰基、氨基羰基、一-或二(C1-6烷基)氨基羰基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或一个或两个C1-6烷氧基；或R5为Het；-C(＝O)NR5aR5b；或-CH(OR5c)R5d；其中 R5a为C1-6烷氧基；C2-6烯基；C3-7环烷基；或被以下基团取代的C1-6烷基羟基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基、卤基、氰基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、任选被C1-6烷基、C1-6烷基羰基或羟基C1-6烷基取代的哌嗪基；或R5a为被1或2个C1-6烷氧基取代的C1-6烷基； R5b为氢或C1-6烷基；或 R5a和R5b以及它们取代的氟原子结合在一起形成吡咯烷基；任选被氨基羰基、羟基或C1-6烷氧基取代的哌啶基；吗啉基；哌嗪基；任选被C1-6烷基、C1-6烷基羰基或羟基C1-6烷基取代的哌嗪基； R5c为氢、C1-6烷基、Het； R5d为C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基或Het； R6为C1-6烷氧基C1-6烷基； 各R10独立为C1-6烷基、氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基或多卤代C1-6烷基； X为-NR1-、-O-、-CH2-或-S-； 各r独立为1或2； 各Het独立为吡啶基、噻吩基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基；它们各自可任选被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立选自C1-6烷基、卤基、羟基、氰基、C1-6烷氧基，和被卤基、羟基或氰基取代的C2-6烯基； 各芳基独立为苯基或被1、2、3、4或5个取代基取代的苯基，各取代基独立选自卤基、羟基、巯基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、一或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基、C1-6烷氧基、苯基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、氰基、硝基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、氨基羰基、苯基、Het或-Y-Het。 在前文或下文中作为基团或基团的一部分使用的C1-4烷基定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-丙基、叔丁基；作为基团或基团的一部分的C1-6烷基定义为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如在C1-4烷基中定义的基团和1-戊基、2-戊基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基丁基、3-甲基戊基等；C1-2烷基定义为甲基或乙基；C3-7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的统称。优选的C1-6烷基中有C1-4烷基或C1-2烷基。优选的C3-7环烷基中有环戊基或环己基。 作为基团或基团的一部分的“C2-6烯基”术语定义为具有饱和碳-碳键和至少一个双键并具有2-6个碳原子的直链和支链烃基，例如乙烯基(或乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-甲基-1-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-戊烯基、1，2-二甲基-1-丁烯基等。优选具有一个双键的C2-6烯基。其中有兴趣的C2-6烯基是C2-4烯基。术语“C3-6烯基”是例如C2-6烯基但限于具有3-6个碳原子的不饱和烃基。在C3-6烯基与杂原子连接的情况下，与杂原子连接的碳原子本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种下式化合物、其药学上可接受的加成盐、药学上可接受的溶剂合物或立体化学异构体 ＊＊＊ （Ⅰ）， 其中： 各Ｒ↑［１］独立为氢；芳基；甲酰基；Ｃ↓［１－６］烷基羰基；Ｃ↓［１－６］烷基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基； Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］独立为氢；羟基；卤基；Ｃ↓［３－７］环烷基；Ｃ↓［１－６］烷氧基；羧基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；氰基；硝基；氨基；一－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；多卤代Ｃ↓［１－６］烷基；多卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］；任选被卤基、氰基或－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］取代的Ｃ↓［１－６］烷基；任选被卤基、氰基或－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］取代的Ｃ↓［２－６］烯基；任选被卤基、氰基或－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］取代的Ｃ↓［２－６］炔基； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［９］独立为羟基；卤基；Ｃ↓［３－７］环烷基；Ｃ↓［１－６］烷氧基；羧基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；甲酰基；氰基；硝基；氨基；一－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基；多卤代Ｃ↓［１－６］烷基；多卤代Ｃ↓［１－６］烷氧基 ；－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］；氰基；－Ｓ（＝Ｏ）↓［ｒ］Ｒ↑［１０］；－ＮＨ－Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１０］；－Ｎ ＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨ↓［２］；－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［１０］；Ｈｅｔ；－Ｙ－Ｈｅｔ；任选被卤基、氰基、氨基、一－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［１０］、Ｈｅｔ或被Ｃ↓［１－６］烷氧基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；任选被卤基、氰基、氨基、一－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［１０］、Ｈｅｔ或被Ｃ↓［１－６］烷氧基取代的Ｃ↓［２－６］烯基；任选被卤基、氰基、氨基、一－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ↑［１０］、Ｈｅｔ或被Ｃ↓［１－６］烷氧基取代的Ｃ↓［２－６］炔基； Ｒ↑［５］为两者均被以下基团取代的Ｃ↓［２－６］烯基或Ｃ↓［２－６］ 炔基：氰基、氨基羰基、一－或二（Ｃ↓［１－６］烷基）氨基羰基、芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或１或２个Ｃ１－６烷氧基；或Ｒ↑［５］为Ｈｅｔ；－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↑［５ａ］Ｒ↑［５ｂ］；或－ＣＨ（ＯＲ↑［５ｃ］）Ｒ↑［５ｄ］；其中 Ｒ↑［５ａ ］为Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｃ↓［２－６］烯基；Ｃ↓［３－７］环烷基；或被以下基团取代的Ｃ↓［１－６］烷基：羟基、氨基、一－或二...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JEG吉尔蒙特，CI摩丹特，BA斯米特，
申请(专利权)人：泰博特克药品有限公司，
类型：发明
国别省市：IE[爱尔兰]
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