针对由原生动物引起的疾病的多肽的用途制造技术

本发明专利技术涉及分离的多肽作为抗球虫药和／或抗组织滴虫药的用途。本发明专利技术的多肽的实例是来自地衣芽孢杆菌ＡＴＣＣ　１４５８０的所谓的Ｌ１２蛋白质。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】针对由原生动物引起的疾病的多肽的用途本专利技术涉及与地衣芽孢杆菌多肽(SEQ ID NO: 2的氨基酸l-85)相关的多 肽用于治疗和预防由原生动物引起的疾病的用途，例如在药物应用，包括兽 医应用中，作为抗3求虫药(coccidiostat)和/或抗组织滴虫药(histomonastat)。本 专利技术的多肽的实例是来自地衣芽孢杆菌ATCC 14580的所谓L12蛋白质，其 具有本文SEQ ID NO: 2的氨基酸+1至+85的氨基酸序列(下文称作SEQ ID NO: 2的氨基酸1-85)。球虫是单细胞原生动物生物体的属名，其为感染脊推动物和无脊推动物 的肠道寄生虫。这种生物体导致球虫病，并通常寄生在小肠，如结肠中。动 物，例如农畜(farm animal),感染J求虫不仅严重降低生长，而且会危及生命。 球虫感染的症状包括上皮细胞消亡、消化道粘膜剥落和腹泻(经常伴随失血)。 对于一些农畜，如家禽，球虫感染可致命，不然就是严重损害动物的健康。因为下述几个原因，家禽特别易受球虫感染(1)6至8天的寄生周期使 家禽在第二周-第四周的关键阶段受到感染，此时通常表现出最大的生长。 因为寄生虫实际上会^C坏全部肠道上皮细胞，所以营养物的吸收显著降氐， 导致明显的生长抑制。直到第5或6周屠宰时，没有足够的时间来恢复。(2) 艾美球虫属(Eimeria)有7种能感染家禽，多于任何其它动物种类，而且其中 至少4种在商业操作中常见。因此，当一个感染周期结束时，另一个周期已 经处于早期，使得球虫病成为慢性病。(3)在家禽中观察到大多数致病种(柔 嫩艾美球虫(&men'ate"e〃a)、毒害艾美球虫(E "ecaWx)),其诱发严重出血， 且在某些情况下能引起高达50%的死亡率。这种球虫病急性病例能够轻;hM崔 毁家禽伺养者。(4)厚垫草(deep litter)上高密度管理的家禽(一间禽舍里有 100，000只或者更多)使家禽容易通过食粪行为而接触粪便中感染期的球虫， 因此使得此疾病在全部家禽群体中快速传播。如果卫生条件不严格，疾病还 将转移到同 一农场的其它禽舍中并在当地持续多年之久。组织滴虫病也由原生动物引起。在这样特定的情况下，原生动物感染火 鸡、鸡、有时为其它鸡形目(galliform)鸟类的盲肠，然后是肝脏。在火鸡中， 大多数感染是致命的；在其它鸟类中，死亡率通常较低。原生动物寄生虫火4鸡组织滴虫(//^towo"as me/^^Wofo)最经常传播到盲肠线虫鸡异刺线虫 (//"era仏ga〃/朋ram)的孵化卵中，有时通过接触受感染鸟类直接传播。大爆 发通过直接接触迅速在群体中传播。大多数鸡(chicken)都携带这种寄生虫， 而两种性别的成虫(adult worm)内都存在滴虫。三个种的蚯封l能携带包含火鸡 组织滴虫的鸡异刺线虫幼虫，其对鸡和火鸡都有传染性。火鸡组织滴虫可以 在异刺线虫属虫卵中长期存活，所述虫卵具有抗性，而且能在土壤中保持存 活多年。在进入这种线虫几天之后，异刺线虫属幼虫在盲肠中释放组织滴虫， 组织滴虫迅速在盲肠组织中复制。这种寄生虫迁移到粘膜下层和肌肉粘膜 中，并引起大范围的严重坏死。组织滴虫通过血管系统或经由腹膜腔到达肝 脏，而肝脏表面上会迅速出现圓形的坏死性损伤。组织滴虫与其它消化道生 物(如细菌和球虫)相互作用，并依赖于这些而发挥全部的毒力。传统上认为组织滴虫病感染火鸡，对鸡的伤害很小。然而，鸡中这种疾 病的爆发可导致高的发病率、中等的死亡率和大范围的淘汰/宰杀(culling)。 鸡中的肝损伤倾向不太严重，但是在年幼的蛋鸡(young layer)和种鸡小母鸡 (breeder pullet)中发病率特别高。术语动物包括所有动物。动物的实例为非反刍动物和反刍动物。反刍动 物包括，例如，动物如绵羊、山羊和牲畜(cattle),例如牛(cow)如肉牛和奶牛。 在特定的实施方案中，动物是非反刍动物。非反刍动物包括宠物，例如狗或 猫，和单胃动物，例如猪(pig or swine)(包括，但不限于，小猪、饲育猪(growing pig)和母猪)；家禽如火鸡、鸭和鸡(包括但不限于肉仔鸡(broiler chick)、蛋鸡)； 鱼(包括但不限于鲑鱼、鳟鱼、罗非鱼、鲶鱼和鲤鱼)；和曱壳类动物(包括但 不限于小虫下(shrimp)和对虫下(prawn))。本专利技术基于下述发现下文定义的多肽具有针对由原生动物引起的疾病 的活性，优选针对球虫病和组织滴虫病，因此能够在药物应用中用作例如抗 球虫药和/或抗组织滴虫药。虽然已建议将所述多肽作为动物如]料的添加剂 (WO-A-2006/099871),《旦是至今为止尚未认识到这些化合物具有针对球虫的 活性。事实上，在WO-A-2006/099871中，向动物饲料中替换加入多肽，目 的是通过改善饲料转化率(FCR)，和/或调节肠道微生物菌群，从而改善对动 物飼料利用率(animal feed utilization),而且并未提及针对球虫病或组织滴虫 病的任何活性。因此，在第一方面，本专利技术涉及多肽在制备药物组合物中的用途，所述和/或组织滴虫病，所述多肽选自下组(a) 多肽，其包含与SEQ ID NO: 2的氨基酸1-85具有至少33%同一性 程度的氨基酸序列；(b) 多肽，其由在低严紧条件下与以下杂交的核酸序列编码(i)SEQID NO: 1的核普酸124-378, (ii) (i)的至少100个核苷酸的子序列，或(iii) (i)或(ii)的互补链；(c) 具有SEQ ID NO: 2的氨基酸1-85的氨基酸序列的多肽的变体，其 包含一个或多个氨基酸的取代、缺失、延伸和/或插入；(d) (a)或(b)的等位变体；和(e) (a)、 (b)、 (c)或(d)的片l殳。通过使用如上所述的多肽作为例如抗球虫药，可以使用天然存在的化合 物，其更可能被由于球虫病接受治疗的人或动物接受。同样，工业和消费者 团体经常赞成使用天然存在的化合物，而不是合成的化合物。所述多肽是有 机物，因此比合成的无机化合物更廉价。在第二方面，本专利技术涉及在人或动物体内治疗或预防球虫病和/或组织滴 虫病的方法，所述方法包含对人或动物施用根据本专利技术的多肽。本专利技术的多肽可以用于(i)治疗，即治疗球虫病和/或组织滴虫病，和/或 (ii)预防，即处理以防止球虫病和/或组织滴虫病的发作("初级"预防)，和/ 或防止已经得到控制的现有传染中症状的复发("二级，，预防，维持治疗)。本专利技术的多肽可以用于(a)兽用医药，其为对陪伴动物(companion)、家养 动物(domestic)、夕卜来动物(exotic)、野生动物(wildlife)和生产动物(production animal)施用药物、诊断和治疗原则；和/或(b)人类医药。在第三方面，本专利技术涉及包括兽用组合物的药物，其包含本专利技术的多肽。 在具体的实施方案中，本专利技术涉及药物组合物，其包含本专利技术的多肽和合适 的载体。WO-A-2006/099871中描述了编码如上文所限定的多肽的分离的核酸序 列，包含所述核酸序列用于表达和产生如上文所限定的分离的多肽的核酸构 建体、载体和宿主细胞，以及根据本专利技术进一步使用和制备的多肽组合物， 和如下文例示的菌本文档来自技高网...

【技术保护点】
分离的多肽在制备药物配制物中的用途，所述药物配制物用于治疗或预防由原生动物引起的疾病，优选用于治疗或预防球虫病和／或组织滴虫病，所述分离的多肽选自下组：　（ａ）多肽，其包含与ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２的氨基酸１－８５具有至少３３％同一性程 度的氨基酸序列；　（ｂ）多肽，其由在低严紧条件下与以下杂交的核酸序列编码：　（ｉ）ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：１的核苷酸１２４－３７８，　（ｉｉ）（ｉ）的至少１００个核苷酸的子序列，或　（ｉｉｉ）（ｉ）或（ｉｉ）的互补链；　 　（ｃ）具有ＳＥＱ　ＩＤ　ＮＯ：２的氨基酸１－８５的氨基酸序列的多肽的变体，其包含一个或多个氨基酸的取代、缺失、延伸和／或插入；　（ｄ）（ａ）或（ｂ）的等位变体；和　（ｅ）（ａ）、（ｂ）、（ｃ）或（ｄ）的片段。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：吉尔伯特韦伯，吉里布罗兹，
申请(专利权)人：诺维信公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]