一种使用阿利吉仑和阿伏生坦的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种药物组合物和达到一种疗效的方法，包括但不限于，将（ｉ）阿利吉仑（ＳＰＰ１００）或其药学可接受盐组合（ｉｉ）阿伏生坦（ＳＰＰ３０１）或其药学可接受盐以及（ｉｉｉ）药学可接受载体用于动物中高血压、肾脏或心脏病的治疗，优选包括受试人的哺乳动物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种药物组合物和⑩l」一种疗效的方法，包括但不限于，将(O阿利吉仑(SPP100)或其药学可接受盐组合(ii)阿伏生坦(SPP301)或其药 学可接受盐以及(iii)药学可接受载体用于动物中高血压、肾脏或心脏病的治疗，雌包括受i^A的哺乳动物。专利技术详述相应地，专利技术的肾素抑制剂SPP100/阿利吉仑同内皮素受体拮抗剂SPP301/ 阿伏生坦一起的组合给药同样也涉及一种方法用于疾病或状况发展的预防、延 缓和治疗，所述疾病或状况选自确定或不确定病因的高血压，例如原发性、 肾血管性高血压、肾硬化性高血压、恶性高血压，及其表现为血管病变、微血 管病性溶血性贫血、慢性和急性肾衰竭形式的肾脏并发症，其中有但不限于肾 小球肾炎、肾盂肾炎、肾小管间质性肾炎或肾病综合征，以及它的表现为慢性 心力衰竭、缺血性再灌注损伤称。、肌M形式的心脏并发症。更具体地说，SPP100/阿利吉仑对应于化学式及其药学可接受盐，尤其是它的半延胡索酸盐。SPP100/阿利吉仑被认为是肾素抑制剂并且制备的方法在EP 678503中被公开。更具体地说，SPP301/阿伏生坦对应于化学式Ri是吡啶基，被C^烷M(f^和 R2是甲氧基和曰及其药学可接受盐。SPP301/阿伏生坦被认为是内皮素受体抑制剂并且制备的方法在WO 00/52007中被公开。最雌的SPP301/阿伏生坦为5-甲基-吡啶-2-磺酸-醐安及其药学可接受盐。在人类中由高血压引起的肾损伤和肾病的一种早期表现是尿中白蛋白排 泄的增加，这可能皿肾病水平蛋白尿的产生。用于这些肾小球过滤器功能性 病变的形态学底物包括肾小球过度肥大、肾小球基膜的增厚、足细胞损耗和肾 小球系膜细胞外基质的扩张。并且，超滤蛋白通过炎症过程加快肾小球滤过量 的itt亍性退化。因此，恢复肾脏屏障蛋白的选择性渗透功能限制了肾小球过滤的衰退并最 终预防肾功能的损失。此外，已经建议尿白蛋白排泄的 咸少与心脑血管事件预 后的改善相关。一种药物或联合用药在高血压状况下对尿蛋白排泄发展的药理学作用被 用于临床，用作刑舒页防肾功能衰竭的药物治疗优劣的替代标记。因此，利用血管紧张素转化謝卬制剂、高血压素受体拮抗剂、钙通道阻滞 剂进行的临床研究证明了血压控制以及白蛋白尿的减少对肾并发症预防的好 处。具体地，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抑制剂已经能够^!>尿白蛋白的排 泄，这远超仅降低血压的预期(Van de Wal和Gansevoort， E邓ert Opinion4Pharmacotherapies 2006; 7: 2505-2520)。此处所描述的专利技术表明了由肾素抑制剂SPP100/阿利吉仑同选择性内皮素 A型受体拮抗剂SPP301/阿伏生坦组成的两禾中药物组合在潜在高血压状况下对 白蛋白尿发展的协同作用。这一药物组合的有效性已经在高血压介导的肾并发 症的临床前动物模型中被确定。这一模型产生恶性高血压，导致在尿中白蛋白 的显著排泄，并最后导致肾功能衰竭。因此，这一模型近似地反映了临床观察 到的高血压带有肾并发症的状况。肾素抑制剂SPP100/阿利吉仑同选择性内皮素受体拮抗剂SPP301/阿伏生 坦一起在以高血压带有肾并发症为特征的状况中的组合给药可以提供如下协同 作用的好处(0更加有效地预防肾脏中的系统性高血压和作为结果发生的肾病，所述 肾病是由肾小球压升高、炎症反应、在足细胞和肾小球膜细胞功能中的肾小球 基底变更或变化引起的，所述的功能是通过蛋白、尤其是白蛋白进入尿液引起 的损失观察到的(u)提高安全性能，因为两种互补药物类型可以各自以更小齐糧地给药， 以达到相应的治疗效果。具体地讲，为达到更好的肾保护效果应用高剂量的 SPP100/阿利吉仑不是必须的，并且同样地，为达到显著的血压降低高剂量的 SPP301/阿伏生坦也不是必须的。在本专利技术说明书所有各处中4吏用的术语"组合"意指单独地，一个固定 的组合中同时或连续地以任意l,给药。有成盐基团的化合物的药学可接受盐具体地为酸加成盐和与 成的盐。在本专利技术说明书所有各处中使用的术语"药学可接受盐"包括例如自带有酸性基团例如羧基或者磺酰基的式(i)或者(n)化合物形成的盐，和例如与魏的碱形成的它们的盐，比如说衍生自元素周期表中的Ia、 Ib、 na和Hb族金 属的无毒金属盐，举例来说有碱金属盐，具体地为锂、钠或者钾的盐，碱土金 属盐，例如镁或者l丐盐，还有锌盐和铵盐，铵盐包括那些同有机胺形成的盐， 例如可选择的羟基取代的单-、双-或者三烷基胺，具体地讲是单-、双-或者三(低 级烷基)胺，或者同^f安碱，例如甲基-、乙基-、二乙基-或者三乙基胺，单-、双 -或者三(2-羟對低级烷萄)胺，例如乙醇-、二乙醇-或者三乙醇胺，三(羟甲萄 甲胺或者2-羟基-叔丁胺，N,N二(低级垸萄-N(羟對低级烷基))胺，例如N,N-二-N-二甲基-N—(2-轻乙萄胺，或者N-甲基-D-葡萄糊安，或者^l安氢氧化物例 如四丁 氧化铵。在本专利技术说明书所有各处中使用的术语"药学可接受盐" 同时也指带有碱性基团例如氨基的式(I)或者(n)化合物，它们可以形成酸 加成盐，例如同合适的无机酸，例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸，有一个或两个质 子被置换的硫酸，有一个或更多质子被置换的磷酸，例如正磷酸或者偏磷酸， 或者有一个或更多质子被取代的焦磷酸，或者同有机羧酸、磺酸或者膦酸或者 N-取代的氨基磺,成働B成盐，鄉睞说有，醋酸，丙酸，羟乙酸，琥珀酸， 马来酸，羟基马来酸，甲基马来酸，延胡索酸，苹果酸，酒石酸，葡糖酸，葡 糖二酸，葡糖醛酸，根蒙酸，苯甲酸，肉桂皮酸，苦杏仁酸，ZK杨酸，4-氨基7K 杨酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙酰氧基苯甲酸，双羟萘酸，烟酸，异烟酸，还有氨 基酸类，例如上面駄的a氨基酸，还有甲磺酸，乙磺酸，2-羟基乙磺酸，乙 烷-l,2-二磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸，蔡2-磺酸，2-或者3-磷酸基甘油酸，葡 萄糖-6-磷酸，N-环己基氨基磺酸(有环己氨磺酸类的形成)或者同其它有机酸 类化合物例如抗坏血酸形成酸加成盐。式(1)化合物的药学可接魏具体地讲包括同无机酸或者有机 成的盐， 例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、醋酸、琥珀 酸、酒石酸、延胡索酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。.在本专利技术说明书所有各处中使用的术语"协同作用"意指本专利技术的方法和 组合物所达到的作用大于来自于单独包括本专利技术活性成分的方法和组合物的作 用的相加之和。在本专利技术说明书所有各处中使用的术语"治疗"意指也包括"预防"和"延 缓发展"。具体地讲，术语"治疗"包括在死亡率方面的减少。本专利技术涉及(i) SPP100/阿利吉仑或其药学可接受盐同(u) SPP301/阿伏 生坦或其药学可接受盐联合用于药物的制备，具体地讲是一种用于高血压、肾 病或者心脏病治疗的药物。本专利技术也涉及(i) SPP100/阿利吉仑或其药学可接受盐同(ii) SPP301/阿 伏生坦或其药学可接受盐联合作为药物用于受试人或哺乳动物，具体地讲是用 于高血压、肾病或者心脏病的治疗。此外，本专利技术涉及一种治疗高血压、肾病或者心脏病的方法，包括施与有 效高血压、肾病或者心脏病治疗量的(i) SPP100/阿利吉仑或其药学可接受盐同6(il本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物组合物，含有（ｉ）ＳＰＰ１００／阿利吉仑或其药学可接受盐，（ｉｉ）ＳＰＰ３０１／阿伏生坦或其药学可接受盐和（ｉｉｉ）一种药学可接受的载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：C舒马彻，A赫克斯利，C佐格，O巴尔塔图，
申请(专利权)人：诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[]