制备开环紫杉烷类的方法技术

本发明专利技术公开了从１０－去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ和（４Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－Ｂｏｃ－２－（２，４－二甲氧基苯基）－４－异丁基－１－噁唑烷－５－甲酸开始制备开环紫杉烷类的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术公开了从10-去乙酰基浆果赤霉素和(4S，5及)-N-Boc-2-(2，4-二曱 氧基苯基)-4-异丁基-1-喁唑烷-5-甲酸开始。在WO 96/03394中以及随后由Appendino等人(r"mAWr. Le汰1995， 36(18)， 3233-3236)所公开的化合物IDN53卯(I)是目前作为抗肿瘤药物进行 临床试验的紫杉烷衍生物。选择IDN 53卯是由于其抗血管生成的特性，该特性在内皮和卵巢肿瘤 细胞的体外和体内试验研究中均得到证实。对于不同的肿瘤组织型，例如 卵巢、结肠和乳腺肿瘤，在口服给药后证实该化合物有效。还证实IDN 5390 对瘤转移模型以及对紫杉醇治疗敏感性差的肿瘤有效。其作用机制的一项 特性是其活性不依赖于III类P-微管蛋白的表达状态，而后者是近来在临 床水平上发现的一种重要的对紫杉醇的抵抗机制(Ferlini等人，Gmcw/ ^. 65， (6)， 2397， 2005)。低剂量施用的IDN 5390显示出抗血管生成的特性 (Taraboletti等人，14， 255， 2003)。根据现有技术，该化合物的合成途径，如US 5，756,776和Appendino
技术介绍
等人(7Wm/^rfr.丄e汰1995， 36(18)， 3233-3236; r","/^^. le汰1997， 38(24)， 4273-4276)所公开的方法，通常包括在7-和9-位被保护为硅烷基醚的开环 浆果赤霉素与被保护为式(II)的喷、唑烷的Norstatine残基进行的酯化反应。(II)被保护的开环浆果赤霉素通过以下途径获得10-去乙酰基浆果赤霉素 III用醋酸铜在甲醇中氧化，然后用氢化物断裂还原(fragmentative reduction),而对7-和9-位的保护通常使用三乙基硅烷基氯化物。将所得 产物与按照WO 01/02407中所公开的方法制备的(4y，5/ )-N-Boc-2-(2，4-二 曱氧基苯基)-4-异丁基-l-噁唑烷-5-甲酸在碳二亚胺的存在下进行酯化。所述方法提供了 30-40%的平均总产率，然而一些缺点使其在工业化规 模应用中存在问题。首先，IO-去乙酰基浆果赤霉素III与氧化铜的氧化反 应容易因过度氧化而导致13-氧代衍生物的形成，从而显著降低了转化产 率。此外，被保护为硅烷基醚或酯的保护反应很难控制，因为13位也发生 反应，得到无用的7，9，13-三保护的开环浆果赤霉素。最后，如本领域技术人员已知的，被保护的开环浆果赤霉素与式II的 Norstatin的缩合比带有完整C环的浆果赤霉素更难进行，因此需要更高的 反应温度和更长的反应时间。氧化反应的缺点和保护的区域选择性以及与式II的链进行缩合的难 度，促使申请人开发了新的半合成方法，这是本专利技术的目的。
技术实现思路
现已发现，上述合成问题可以通过以下的合成流程来解决，其不仅可 以有利地应用于上述式(I)化合物，而且也可普遍地用于式(III)的紫杉烷类化合物<formula>formula see original document page 7</formula>其中Rl是氢或者直链或支链的Cl-C4烷基、直链或支链的Cl-C4烷氧基、 F、 Cl、 Br、 I;R2是氢或者与R3—起形成碳酸酯、氨基曱酸酯或碳亚甲基桥； R3是氢或者与R2—起形成碳酸酯、氨基曱酸酯或碳亚曱基桥； R4是直链或支链或环状Cl-C6脂肪族基团、C6-C12芳基或杂芳基； R5是直链或支链的Cl-C6烷氧基羰基或直链或支链的Cl-C6酰基、 或芳氧基羰基。式III化合物按照本专利技术的方法制备，该方法包括以下步骤a) 将10-去乙酰基浆果赤霉素III保护为7，10-二-三氯乙酸酯；b) 与式II的衍生物或其活化的类似物缩合；c) 除去在7-和10-位的三氯乙酰基；d) 用醋酸铜氧化；e) 断裂还原；f) 除去^i唑烷。在另一方面，本专利技术还提供了制备式IV化合物的方法<formula>formula see original document page 8</formula>(IV)其中R1、 R2、 R3、 R4和R5具有上文所定义的含义，该方法包括以 下步骤a) 将10-去乙酰基浆果赤霉素III保护为7，10-二-三氯乙酸酯；b) 与式II的衍生物或其活化的类似物缩合；c) 除去在7-和10-位的三氯乙酰基；d) 用醋酸铜氧化；e) 除去S恶唑烷。式IV化合物可以从式V化合物获得，(V)<formula>formula see original document page 8</formula>其中Rl、 R2、 R3、 R4和R5具有上文所定义的含义； R6是芳基、被一个或多个直链或支链的Cl-C4烷基或烷氧基基团取 代的芳基；R7是在非酸性条件下可裂解的醇保护基团； 该方法通过以下步骤进行a) 除去7-和10-位的保护基团；b) 用醋酸铜和氧气进行氧化；c) 除去S恶唑烷。以下中间体是新的，并且也是本专利技术的另一目的:其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7具有上文所述的含义，专利技术详述将10-去乙酰基浆果赤霉素III在7-和10-位进行保护并与化合物II 缩合，得到如WO 01/02407中所公开的化合物。将所得偶合产物在7-和 10-位脱保护，然后在氧气的存在下用催化量至化学量的在甲醇中的醋酸铜 进行氧化，得到在10-位氧化的产物。所述产物可以在动力学条件下分离为 7-a和7-p异构体的混合物，或者在热力学条件下分离为单一的7a异构体。 由于13位羟基被酰基化，所以烯丙基过度氧化的问题得到了解决。偶合反应以及7、 IO位的脱保护反应可以在单一反应器中进行，不必 回收中间体。所得产物的Norstatin链脱保护得到化合物IDN 5910，其也是用于治 疗肿瘤的有发展前景的紫杉烷化合物。或者，经过断裂还原和Norstatin 片段的脱保护，提供了高产率的IDN53卯。优选地，如WO 2006/037653所述，将10-去乙酰基浆果赤霉素III保 护为7，10-二-三氯乙酸酯。可以在非酸性条件下裂解的与三氯乙酰基等效 的基团也可以用于并优选用于该保护反应，例如碳酸酯，如三氯乙氧基碳 酸西旨。缩合反应可以在极性非质子溶剂中，在N，N-4-二曱基氨基吡啶的存在 下进行。断裂还原可以通过使用氢化物容易地进行，其中特别优选的是 L-Selectride 。三氯乙酰基基团使用氢氧化铵在极性非质子溶剂例如乙腈或N-曱基 吡咯烷酮中，在下文所述的条件下裂解，而 恶唑垸是^f吏用催化量或化学量 的酸，例如在曱醇中的盐酸，在下文进一步详细说明的条件下除去。 更具体而言，化合物IDN5910的制备方法可以图示如下 a)将10-去乙酰基浆果赤霉素III保护为7，10-二-三氯乙酸酯；b)与式II的衍生物或其活化的类似物缩合;c)除去7-和10-位的三氯乙酰基;e)除去 恶唑烷<formula>formula see original document page 12</formula>化合物IDN 53卯的制备方法可以图示如下a)将本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式Ⅲ化合物的方法，　＊＊＊　（Ⅲ）　其中　Ｒ１是氢或者直链或支链的Ｃ１－Ｃ４烷基、直链或支链的Ｃ１－Ｃ４烷氧基、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ；　Ｒ２是氢或者与Ｒ３一起形成碳酸酯、氨基甲酸酯或碳亚甲基桥；　Ｒ３是氢或者与Ｒ２一起形 成碳酸酯、氨基甲酸酯或碳亚甲基桥；　Ｒ４是直链或支链或环状Ｃ１－Ｃ６脂肪族基团、Ｃ６－Ｃ１２芳基或杂芳基；　Ｒ５是直链或支链的Ｃ１－Ｃ６烷氧基羰基或者直链或支链的Ｃ１－Ｃ６酰基、或芳氧基羰基，　该方法包括以下步骤：　ａ）将１０－ 去乙酰基浆果赤霉素Ⅲ保护为７，１０－二－三氯乙酸酯；　ｂ）与式Ⅱ的衍生物或其活化的类似物缩合；　ｃ）除去在７－和１０－位的三氯乙酰基；　ｄ）用醋酸铜氧化；　ｅ）断裂还原；　ｆ）除去噁唑烷。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：G丰塔纳，E邦巴尔代利，B加贝塔，G阿潘迪诺，F米涅里，
申请(专利权)人：因德纳有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]