本发明专利技术涉及作为Ｖ１ａ受体拮抗剂的新的螺－哌啶衍生物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本发明专利技术的活性化合物可用于预防和／或治疗焦虑和抑郁障碍以及其它疾病。本发明专利技术的化合物如通式（Ⅰ）所述，其中Ｒ↑［１］至Ｒ↑［５］、Ｒ↑［５］’、Ｒ↑［７］至Ｒ↑［９］、Ｒ↑［７］’、Ｒ↑［８］’、Ｘ和Ｙ如说明书中所定义。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】螺-P底咬个斤生物本专利技术涉及作为Vla受体拮抗剂的新的螺-哌咬衍生物、它们的制备、 包含它们的药物组合物和它们作为药物的用途。本专利技术的活性化合物可用 于预防和/或治疗焦虑和抑郁性障碍以及其它疾病。具体而言，本专利技术涉及通式(I)的化合物<formula>formula see original document page 8</formula>其中X是O并且Y是C-O， X是O并且Y是CH2， X是C=0并且Y是NR6， X是CH2并且Y是0，或者 X-Y是CH-CH，或者 X-Y是CH2-CH2，或者 X是C=0并且Y是O,或者 X是CH2并且Y是NR6;R1、 R2、 ！^和R"彼此独立地是氢， 卤素，Cw烷基，其任选地被OH取代， 卤代-d—6-烷基，d-6-烷氧基，其任选地被OH取代，或者卤代-d—6-烷氧基； R5和RS'彼此独立地是氢或甲基； W是氢或C,，6-烷基； R7、 R7'、 R8、 R8'和R9彼此独立地选自氢， 卤素，卣代-d-6-烷基，c"-坑基，C"6-坑氧基， 面代-d-6-烷氧基， 硝基，或者或者W和R8、 iT和RS'、 118和119或118'和119结合在一起形成具有苯 基部分的环，其中-R7-R8-或-R7-R8'-是翠,-N-CH-或-CH=N-N(R10)-，其中R"是氢或d—6-烷基，誦N(R")画CI^CH画或一CH-CH-N(R")陽，其中R"是氢或C^-烷基， C(R12)=C(R13)-C(R14)=C(R15)-，其中R12、 R13、 R"和R"彼此独立地选自氢、囟素、囟代-C"-烷基、d—6-烷基、C^烷氧基、卤代-Cw-烷氧基、硝基或M，<formula>formula see original document page 10</formula>其中n是1或2，且R"和R"'彼此独立地是氢、卣素或Cw-烷基，-N(R17)-CH=N-或-N=CH-翠17)-，其中R"是氢或C，-6-烷基，或者 N(R,國C(0)画CH2画或-CH2-C(0)-N(R18)-， 其中R"是氢或Ci6-烷基， 或其可药用盐。式(I)的化合物可以用下面给出的方法、实施例中给出的方法或类似的 方法来制备。用于各反应步骤的适宜反应条件是本领域技术人员已知的。 起始材料可商业获得或者可以用与下面给出方法类似的方法、本文所引用的参考资料中或实施例中所述的方法或现有技术中已知的方法来制备。式(I)的化合物具有药学活性，特别是它们是Via受体活性的调节剂。 更具体地讲，所述化合物是Via受体的拮抗剂。升压素是一种主要由下丘脑的室旁核产生的9个氨基酸的肽。已知三 种升压素受体，其都属于I类G-蛋白偶联受体。Vla受体在脑、肝、血管 平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，Vlb或V3受体在脑和脑垂体中表达， V2受体在肾中表达，其在肾中调节 J^,泄并介导升压素的抗利尿作用。在外周，升压素以神经激素的形式起作用，刺激血管收缩、糖原分解 和抗利尿。在脑中，升压素以神经调节剂的形式起作用，在应激过程中其 在扁桃体中的水平升高(Ebner， K" C. T. Wotjak等人，(2002)。"强迫游泳触 发扁桃体内升压素释放来调节大鼠的应激应对策略(Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats)" Eur J Neurosci 15(2): 384-8)。 Via受体广泛表达在脑中， 特别是在边缘区域如扁桃体、侧间隔和海马中，所述区域在焦虑的调节中 起重要作用。实际上，Vla剔除小鼠在十字迷宫、开场试验和光-暗箱中表 现出焦虑行为减少(Bielsky， I. F" S. B. Hu等人，(2003)"升压素Via受体剔 除小鼠社^^人识的显著缺损和焦虑样行为的减少(Profound Impairment inSocial Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin Via Receptor Knockout Mice)" Neuropsychopharmacology)。 在间隔 (septum)中用反义寡核苷酸注射使Via受体下调也造成焦虑行为减少 (Landgraf， R" R. Gerstberger等人，(1995)。"向间隔中使用VI升压素受体 反义寡脱氧核苷酸减少大鼠的升压素结合、社会辨别能力和与焦虑相关的 行为(Yl vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septumreduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats)" Regul Pept 59(2): 229-39)。Via受体通过在孤束核中中枢调节血压和心率也在脑中介导升压素的 心血管作用(Michelini， L. C.和M. Morris (1999)"内源性升压素调节对运 动的心血管响应(Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise)" Ann N Y Acad Sci 897: 198-211)。在外周，其诱导 血管平滑肌的收缩，Via受体的长期抑制改善心M塞大鼠的血液动力学 参数(Van Kerckhoven， R.， I. Lankhuizen等人，(2002)"长期升压素V(IA) 而不是V(2)受体的拮抗预防慢性梗塞大鼠的心力衰竭(Chronic vasopressin V(IA) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infareted rats)" Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41)。因此，本专利技术的目的是提供作为Via受体调节剂、特别是作为Via受 体拮抗剂起作用的化合物。该类拮抗剂可在痛经、高血压、慢性心力衰竭、 不适当的升压素分泌、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑和抑郁性障碍 的情况中作为治疗剂。本专利技术优选的适应症是治疗焦虑和抑郁性障碍。在本说明书中，单独或与其它基团组合的术语"烷基"是指支链或直链 的单价饱和烃基。术语"Ci-6-烷基，，表示含有1至6个碳原子的饱和的直链 或支链烃基，例如甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、叔-丁基、同分异构的戊基等。d-6-烷基的一个优选亚组是d-4-烷基，即具有1-4个碳原子。在本专利技术中，术语"亚烷基"是指直链或支链的饱和二价烃基。具体地 讲，"C^亚烷基"是指1至6个碳原子的直链饱和二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2，2-二甲基亚乙基、正-本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｘ是Ｏ并且Ｙ是Ｃ＝Ｏ， Ｘ是Ｏ并且Ｙ是ＣＨ↓［２］， Ｘ是Ｃ＝Ｏ并且Ｙ是ＮＲ↑［６］， Ｘ是ＣＨ↓［２］并且Ｙ是Ｏ，或者 Ｘ－Ｙ是ＣＨ＝ＣＨ，或者 Ｘ－Ｙ是ＣＨ↓［２］－ＣＨ↓［２］，或者 Ｘ是Ｃ＝Ｏ并且Ｙ是Ｏ，或者 Ｘ是ＣＨ↓［２］并且Ｙ是ＮＲ↑［６］； Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］彼此独立地是 氢， 卤素， Ｃ↓［１－６］－烷 基，其任选地被ＯＨ取代， 卤代－Ｃ↓［１－６］－烷基， Ｃ↓［１－６］－烷氧基，其任选地被ＯＨ取代，或者 卤代－Ｃ↓［１－６］－烷氧基； Ｒ↑［５］和Ｒ↑［５’］彼此独立地是氢或甲基； Ｒ↑［６］是氢或Ｃ↓［１ －６］－烷基； Ｒ↑［７］、Ｒ↑［７’］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［８’］和Ｒ↑［９］彼此独立地选自 氢， 卤素， 卤代－Ｃ↓［１－６］－烷基， Ｃ↓［１－６］－烷基， Ｃ↓［１－６］－烷氧基， 卤代－Ｃ↓ ［１－６］－烷氧基， 硝基，或者 氰基， 或者Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］、Ｒ↑［７’］和Ｒ↑［８’］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］或Ｒ↑［８’］和Ｒ↑［９］结合在一起形成具有苯基部分的环，其中 －Ｒ↑［７］－Ｒ↑［８］－或－Ｒ ↑［７’］－Ｒ↑［８’］－是 －Ｎ（Ｒ↑［１０］）－Ｎ＝ＣＨ－或－ＣＨ＝Ｎ－Ｎ（Ｒ↑［１０］）－， 其中Ｒ↑［１０］是氢或Ｃ↓［１－６］－烷基， －Ｎ（Ｒ↑［１１］）－ＣＨ＝ＣＨ－或－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（Ｒ↑［１１］）－， 其中Ｒ↑［１１］是氢或Ｃ↓［１－６］－烷基， －Ｃ（Ｒ↑［１２］）＝Ｃ（Ｒ↑［１３］）－Ｃ（Ｒ↑［１４］）＝Ｃ（Ｒ↑［１５］）－， 其中Ｒ↑［１２］、Ｒ↑［１３］、Ｒ↑［１４］和Ｒ↑［１５］彼此独立地选自氢、卤素、卤代－Ｃ↓ ［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、卤代－Ｃ↓［１－６］－烷氧基、硝基或氰基，－Ｏ－（ＣＲ↑［１６］Ｒ↑［１６’］）↓［ｎ］－Ｏ－， 其中ｎ是１或２，且Ｒ↑［１６］和Ｒ↑［１６’］彼此独立地是氢、卤素或Ｃ↓ ［１－６］－烷基， －Ｎ（Ｒ↑［１７］）－ＣＨ＝Ｎ－或－Ｎ＝ＣＨ－Ｎ（Ｒ↑［１７］）－， 其中Ｒ↑［１７］是氢或Ｃ↓［１－６］...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C比桑茨，C格兰德绍伯，R马斯埃德里，H拉特尼，M罗格斯艾温斯，P施奈德，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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