本发明专利技术涉及用于制备可用于治疗癫痫及相关疾病的苯并稠合杂芳基衍生物的方法。本发明专利技术还涉及用于制备所述苯并稠合杂芳基衍生物合成中的中间体的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备可用于治疗癫痫及相关疾病的苯并稠合杂芳基衍生物的方 法。本专利技术还涉及用于制备所述苯并稠合杂芳基衍生物合成中的中间体的方法。
技术介绍
癫痫是指人由于慢性、潜在的过程而引发复发性发作的病症。由于存在许多癫痫 形式和原因，因此癫痫指的是临床表现而不是单一疾病。据估计，如果将癫痫定义为两次或 多次疾病的无端发作，则癫痫在全球不同人群中的发病率约为0. 3%至0. 5%，癫痫的患病 率估计为每1000人中5至10人。评估和处理癫痫患者的必需步骤是确定已发生癫痫的类型。区分不同类型癫痫的 主要特征是癫痫发作是部分性的(与局灶性同义)还是全身性的。部分性发作是癫痫发作局限于大脑皮质离散区域的状况。如果癫痫发作期间意识 完全清醒，临床表现被认为相对简单，则称为单纯部分性发作。如果意识有障碍，则称为复 杂部分性发作。一重要的另外的亚型包括开始时为部分性发作，然后传播扩散至整个皮质 的状况，这被称为部分性发作继发的全身性发作癫痫。全身性发作涉及以双侧对称方式同时扩散至大脑区域。失神性癫痫或癫痫小发作 的特征在于突然、短暂意识丧失而姿态不失控。非典型的失神性癫痫通常包括长时间持续 意识丧失、较少突然发作和停止，以及更多可能包括局灶性或侧向特征的明显运动体征。全 身强直性阵挛或癫痫大发作是全身性癫痫的主要类型，其特征在于无预兆的突然发作。癫 痫的初始阶段常为肌肉强直性收缩、呼吸障碍、交感神经紧张显著增加导致的心律加快、血 压上升和瞳孔放大。10-20秒后，癫痫的强直期通常演变为阵挛期，阵挛期由肌肉放松周期 叠加至强直肌肉收缩周期而形成。放松周期逐渐增加直至发作期结束，发作期通常持续不 超过1分钟。后发作期的特征在于无响应、肌肉松弛和过量分泌唾液(可导致喘鸣性呼吸 和局部气道受阻)。失张力性癫痫的特征在于姿势肌张力突然丧失持续1-2秒。意识短暂 受损，但常不存在发作后神智混乱。肌阵挛性癫痫表征为可能涉及身体的一部分或整个身 体的突然而短暂的肌肉收缩(harrisonsonline. com, 2001年3月29日)。McComsey, D.等人在于2006年2月23日公布的美国专利公布US 2006/0041008 Al中以及McComsey，D.等人在于2005年12月22日公布的美国专利公布US 2005/0282887 Al中公开了式⑴化合物以及其在治疗癫痫及相关疾病中的用途。McComsey，D.等 人在美国专利公布US 2006/0041008 Al中以及McComsey，D.等人在美国专利公布US 2005/0282887 Al中进一步公开了制备式(I)化合物的方法，所述方法包括使经适当取代 的胺与磺酰胺反应。McComsey D.等人公开的方法(其中R1和R2各为氢的式⑴化合物)描述了氨 磺酰氯(Cl-SO2-NH2)作为试剂的用途，该试剂不适于大规模/商业制备。然而，存在对适于 制备大规模材料和/或适于商业制备式(I)化合物的方法的需要。以生成相应的式(XI)化合物(其中Pg1是醇保护基团)； 保护式⑴化合物(其中权利要求一种用于制备式(V)化合物的方法，其中选自和b是0至4的整数；并且其中c是0至2的整数；每个R5独立地选自卤素、低级烷基和硝基；所述方法包括保护式(X)化合物，以生成相应的式(XI)化合物，其中Pg1是醇保护基团；使所述式(XI)化合物与氧化剂在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XII)化合物；使所述式(XII)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中、在有机溶剂的混合物中或在一种或多种有机溶剂与水的混合物中反应，以生成相应的式(XIII)化合物；使所述式(XIII)化合物与环氧 亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式(XIV)化合物；使所述式(XIV)化合物去保护，以生成相应的式(XV)化合物；使所述式(XV)化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式(V)化合物。FPA00001234055700011.tif,FPA00001234055700012.tif,FPA00001234055700013.tif,FPA00001234055700014.tif,FPA00001234055700015.tif,FPA00001234055700016.tif,FPA00001234055700021.tif,FPA00001234055700022.tif,FPA00001234055700023.tif,FPA00001234055700024.tif2.根据权利要求1所述的方法，其中Pg1选自苄基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙 氧基甲基、叔丁基_ 二苯基甲硅烷基、4-硝基-苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。3.根据权利要求2所述的方法，其中Pg1选自苄基和烯丙基。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述氧化剂是m-CPBA。5.根据权利要求1所述的方法，其中与式(XII)化合物反应的所述有机或无机碱是 NaOCH3。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述环氧-亚甲基源选自缩水甘油基-间-硝基 苯磺酸酯和缩水甘油基-甲苯磺酸酯。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述环氧_亚甲基源选自(R)-缩水甘油 基_间_硝基苯磺酸酯和(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯。8.根据权利要求3所述的方法，其中通过使所述式(XIV)化合物与氢或氢源反应而使 所述式(XIV)化合物去保护。9.根据权利要求1所述的方法，其中与所述式(V)化合物反应的所述有机或无机碱是 NaOCH3。10.根据权利要求1所述的方法，其中11.一种用于制备式(I)化合物或其可药用盐的方法，12.根据权利要求11所述的方法，其中PG1选自苄基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基-二苯基甲硅烷基、4-硝基-苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。13.根据权利要求12所述的方法，其中Pg1选自苄基和烯丙基。14.根据权利要求11所述的方法，其中所述氧化剂是m-CPBA。15.根据权利要求11所述的方法，其中与式(XII)化合物反应的所述有机或无机碱是 NaOCH3。16.根据权利要求11所述的方法，其中所述环氧_亚甲基源选自缩水甘油基-间-硝 基苯磺酸酯和缩水甘油基-甲苯磺酸酯。17.根据权利要求11所述的方法，其中所述环氧_亚甲基源选自(R)-缩水甘油 基_间_硝基苯磺酸酯和(R)-缩水甘油基甲苯磺酸酯。18.根据权利要求13所述的方法，其中通过使所述式(XIV)化合物与氢或氢源反应而 使所述式(XIV)化合物去保护。19.根据权利要求11所述的方法，其中与所述式(V)化合物反应的所述有机或无机碱 是 NaOCH3。20.根据权利要求1所述的方法，其中是氢并且R4是氢。21.一种用于制备式(V-S)化合物的方法，22.根据权利要求21所述的方法，其中Pg1选自苄基、烯丙基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基-二苯基甲硅烷基、4-硝基-苄基、4-甲氧基苄基、甲氧基甲基和乙氧基乙基。23.根据权利要求22所述的方法，其中Pg1选自苄基和烯丙基。24.根据权利要求21所述的方法，其中所述氧化剂是m-CPBA。25.根据权利本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于制备式（Ⅴ）化合物的方法， ＊＊＊ （Ⅴ） 其中 ＊＊＊选自＊＊＊和＊＊＊；ｂ是０至４的整数；并且其中ｃ是０至２的整数；每个Ｒ５独立地选自卤素、低级烷基和硝基；所述方法包括： ＊＊＊ 保护式（Ⅹ）化合物，以生成相应的式（Ⅺ）化合物，其中Ｐｇ１是醇保护基团； ＊＊＊ 使所述式（Ⅺ）化合物与氧化剂在有机溶剂中反应，以生成相应的式（Ⅻ）化合物； ＊＊＊ 使所述式（Ⅻ）化合物与有机或无机碱在有机溶剂中、在有机溶剂的混合物中或在一种或多种有机溶剂与水的混合物中反应，以生成相应的式（ⅩⅢ）化合物； ＊＊＊ 使所述式（ＸⅢ）化合物与环氧－亚甲基源在存在无机碱的情况下，于高于大约室温的温度，在有机溶剂中反应，以生成相应的式（ⅪⅤ）化合物； ＊＊＊ 使所述式（ⅪⅤ）化合物去保护，以生成相应的式（ⅩⅤ）化合物； ＊＊＊ 使所述式（ⅩⅤ）化合物与有机或无机碱在有机溶剂中反应，以生成相应的式（Ⅴ）化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：SA巴伦廷，L雷尼，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[]
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