胆固醇流出的有效和选择性的介质制造技术

技术编号:5493024 阅读:211 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术提供一族非天然存在的多肽,所述多肽具有与全长载脂蛋白(例如Apo AI和Apo E)类似的胆固醇流出活性和与全长载脂蛋白类似的对于ABAC1的高选择性。本发明专利技术还提供了包含这种多肽的组合物、鉴别、筛选和合成这种多肽的方法、以及治疗、预防或诊断与血脂异常、高胆固醇血症和炎症有关的疾病和病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胆固醇流出的有效和选择性的介质 相关申请的交叉引用本申请要求2006年12月13日提交的美国临时专利申请No. 60/874,909的优先权,该申请出于所有目的以引用的方式全文并入本文 中。本申请的主题还涉及2004年12月15日提交的美国专利申请No. 20050202532(其为2002年5月8日提交的美国专利申请No. 10/142,238 的部分连续案)并且要求2003年12月15日提交的美国临时专利申请 No. 60/529,933的优先权,所有申请的公开出于所有目的以引用的方式 全文并入本文中。在联邦政府资助的研究和开发下作出本专利技术的权利声明 本专利技术按照由美国能源部授予的合同No. DE-AC02-05CH11231和由国家老年研究所授予的许可(合同)No. R03-AG023153在政府支持下完成。政府可享有本专利技术的某些权利。导致本专利技术的研究还受到Artery Therapeutics, Inc.发起的研究协 议(LBNL Work for Other Agreement No. LB05-001119)禾卩Tobacco Related Disease Research Program of the State of California奖励的准许 No. 13IT-0025资助。
技术介绍
心血管疾病(CVD)是美国和全世界发病率和死亡率的主要原因。 胆固醇在动脉壁内的巨噬细胞中的积累促进泡沫细胞的形成,并且动 脉粥样硬化构成了 CVD的主要原因(Schmitz, G. and Kaminski, W.E., "ATPcassette (ABC) transporter in atherosclerosis," Curr Atheroscler Rep,174(3):243-51 (2002))。巨噬细胞中的胆固醇积累主要取决于由含载脂蛋 白B的脂蛋白粒子(例如VLDL、 IDL和LDL)的产生沉积和由ApoA-I 和ApoE粒子产生的胆固醇去除之间的平衡。通过他汀类和其他降低胆 固醇药物降低血浆LDL浓度预防大约1/3的CVD事件,而2/3的事件 保持(例如参见Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 344(8934): 1383-1389 (1994);禾口 Influence of pravastatin and plasma lipid on clinical events in the West of Scotland Coronary Preventionion Study (WOSCOPS), Circulation, 197(15): 1440-5 (1998))。 后者构成了巨大的未满足的医疗需要。高水平的血浆HDL胆固醇与减少动脉粥样硬化的风险有关 (Gordon et al, "High Density Lipopropein As A Protective Factor Against Coronary Heart Disease," Am. J. Med., 62:707-14 (1977))。近年来流行病 学研究已归纳了 HDL对其主要载脂蛋白、Apo A-I的保护性作用 (Walldius, G, et al" High Apolipoprotein B, Low Apolipoprotein A-I, And Improvement In The Prediction of Fatal Myocardial Infarction (AMORIS study): A Prospective Study," Lancet, 358(9298):2026-33 (2001);禾口 Yusuf et al, "Effect of Potentially Modifiable Risk Factors Associated With Myocardial Infarction in 52 Countries (the INTERHEART study): Case-control Study," Lancet, 364(9438): 937-52 (2004))。 HDL的有益作 用部分是与介导抗动脉粥样硬化的胆固醇逆向转运(RCT)途径中的活 性有关。RCT包括胆固醇从外周巨噬细胞转运到肝中以呈排泄物形式 的固醇排泄(Lewis et al, "New Insights Into The Regulation of HDL Metabolism and Reverse Cholesterol Transport," Circ. Res" 96:1221-32 (2005))。RCT的限速步骤包括通过天然载脂蛋白(例如Apo A-I和Apo E) 介导,剌激胆固醇从巨噬细胞中流出。该胆固醇流出过程产生新生HDL 并需要ATP-结合盒转运蛋白Al (ABCA1),否则动脉粥样硬化发展 (Calpe-Berdiel et al, "Direct Evidence In Vivo of Impaired Macrophage-Specific Reverse Cholesterol Transport in ATP-CassetteTransporter Al -Deficient Mice," Biochim. Biophys. Acta., 1738(l陽3):6-9 (2005)。 ABCAl是丹吉尔病的缺损分子,所述丹吉尔病的特征在于血 浆HDL严重缺乏和早期动脉粥样硬化(Attie et al, "Pivotal Role of ABCAl in Reverse Cholesterol Transport Influencing HDL Levels and Susceptibility to Atherosclerosis," J Lipid Res" 42(11): 1717-26 (2001))。 载脂蛋白A和E还通过抑制降解来稳定细胞ABCAl蛋白,这确保了 高水平的细胞胆固醇输出和HDL装配。在开发策略中已经对HDL的临床重要性产生关注以用于治疗目 的调控RCT。概念研究的探测证据表明在磷脂复合体中注射全长Apo A-I变异体(例如proApoA-I、 Apo A-I Milano、禾卩Apo A-l 2野生型)增 力口了 RCT(Eriksson et al., "Stimulation of Fecal Steroid Excretion After Infusion of Recombinant Proapolipoprotein A國I. Potential Reverse Cholesterol Transport in Humans," Circulation, 100(6) :594-8 (1999))、并 复原冠状动脉粥样硬化(Nissen et al, "Effect of本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种分离的多肽,其包含下列氨基酸序列: X↓[1]X↓[2]X↓[3]X↓[4]X↓[5]X↓[6]X↓[7]X↓[8]X↓[9]X↓[10]X↓[11]X↓[12]X↓[13]X↓[14]X↓[15]X↓[16]X↓[17]X↓[18] X↓[19]X↓[20]X↓[21]X↓[22]X↓[23]X↓[24](SEQ ID NO:11) 其中: X↓[1]、X↓[7]、X↓[8]、X↓[15]、X↓[18]和X↓[19]为独立地选自由E和D构成的组中的氨基酸; X↓[ 2]、X↓[6]、X↓[9]、X↓[10]、X↓[12]、X↓[13]、X↓[16]、X↓[17]、X↓[20]、X↓[21]和X↓[24]为独立地选自由A、V、L、I、F、W、M和P构成的组中的氨基酸; X↓[3]、X↓[5]、X↓[1 4]和X↓[23]为独立地选自由R、K、A、V、L、I、F、W、M、P、G、S、T、C、Y、N和Q构成的组中的氨基酸,其中X↓[3]、X↓[5]、X↓[14]和X↓[23]中的至少两者为独立地选自由R和K构成的组中的氨基酸;以及 X↓[4 ]、X↓[11]和X↓[22]为独立地选自由S、T、G、A和Y构成的组中的氨基酸。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:约翰K别利茨基简约翰松
申请(专利权)人:加利福尼亚大学董事会
类型:发明
国别省市:US[美国]

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