氨基甲酸苯基烷基氨基酯组合物制造技术

本发明专利技术涉及氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的组合物，其稳定性提高，其中该组合物包含氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物与有效量的一种或多种赋形剂的混合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】

技术介绍
,基酯是带有脂族伯胺和氨基曱酸酯基团的芳族化10(尤其是赖诺普利剂量低的那些片剂)的货架寿命。 专利技术概述本专利技术涉及氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的组合物，该组合物包含所 述化合物与有效量的 一种或多种赋形剂的混合物，其中至少 一种赋形剂是磷 酸氢钧二水合物，其中磷酸氲鈣二水合物减少组合物中氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的降解。因此一个总方面中，本专利技术提供一种组合物，其包含有效量的一种或多 种赋形剂和式(I)化合物或其形式，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物R选自氢；具有1-8个碳原子的烷基；具有1-4个碳原子的低级烷基； 选自F、 Cl、 Br或I的齒素；含有1-3个碳原子的低级烷氧基；硝基；羟基； 三氟甲基或含有1-3个碳原子的硫代烷氧基；x是选自1、 2或3的整数，条件为当x是2或3时，R可以相同或不同；Ri和R2可以彼此相同或不同，并独立地选自氢、具有l-8个碳原子的 烷基、具有l-4个碳原子的低级烷基、芳基、芳烷基和具有3-7个碳原子的 环烷基；或者，A和R2可结合形成5-7元杂环，该杂环被选自氢、烷基和芳基 的基团取代，其中所述杂环可任选包含1-2个另外的氮原子环成员和0-1个 氧原子环成员。一种实施方式中，本专利技术提供包含有效量的一种或多种赋形剂和式(Ia) 的氨基曱酸2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的组合物，其中至少一种赋形剂是磷 酸氢钩二水合物<formula>formula see original document page 12</formula>另一种实施方式中，本专利技术组合物是包含有效量的磷酸氢钙二水合物和 式(Ia)的氨基甲酸2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的片剂。另一种实施方式中，本专利技术提供包含有效量的一种或多种赋形剂和式 (Ib)的氨基曱酸(2及)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的组合物，其中至少一种赋形 剂是磷酸氢钙二水合物Onh2Rh2 (lb)另一种实施方式中，本专利技术组合物是包含有效量的磷酸氢钙二水合物和 式(Ib)的氨基曱酸(2/ )-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的片剂。另 一种实施方式中，式(Ib)的氨基甲酸(2及)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物占 优势(predominate),范围为约75%以上；或范围为约90%以上；或范围 为约95%以上；或范围为约98%以上;或范围为约99%以上。另一种实施方式中，本专利技术提供包含有效量的一种或多种赋形剂和式 (Ic)的氨基甲酸(28)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的组合物，其中至少 一种赋形 剂是磷酸氢钧二水合物另一种实施方式中，本专利技术組合物是包含有效量的磷酸氢鈣二水合物和 式(Ic)的氨基甲酸(28)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物的片剂。另 一种实施方式中，式(Ic)的氨基甲酸(28)-2-氨基-3-苯基-丙酯化合物占 优势，范围为约75°/0以上；或范围为约90%以上；或范围为约95%以上；或 范围为约98%以上;或范围为约99%以上。本专利技术还提供制备和使用本专利技术组合物的方法。专利技术详述本文引用的所有出版物均通过参考纳入本文。除非另有说明，本文使用 义相同。本说明书中使用的以下缩写具有下列含义术语"API"指活性药物成 分；"CNS，，指中枢神经系统；"HPLC"指高压液相色谱；"RH"指相对湿度。必须注意，本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式"一"、"一 种"和"该"等包括复数形式，除非上下文另有其他明确表示。因此，例如， 对"一种氨基曱酸苯基烷基氨基酯"的提及指一种或多种氨基曱酸苯基烷基 氨基酯，并包括本领域技术人员已知的氨基曱酸苯基烷基氨基酯的等同物等。为了使描述更简明，本文给出的一些数量表达没有用术语"约"来修饰。 应理解，不管是否明确地使用术语"约"，本文给出的每一数量均指所给出 的实际数值，且它还指基于本领域的普通技术能够合理推测到的与该给定数 值相近似的数值，包括由于实验和/或检测条件而产生的该给定数值的近似 值。本文所用术语"包含"、"含有""具有"和"包括"取其开放的、非 限制性的含义。本文所用术语"組合物，，意在涵盖包含特定量的特定成分的产品，以及直 接或间接由特定量的特定成分的组合而得到的任何产品。此外，术语"組合 物"可与术语"制剂"互换使用，这两个术语有意具有相似的含义，除以上 定义以外，该两者还有意具有本领域技术人员理解的普通含义。本文所用术语"磷酸氢钙二水合物"或"DCPD"是式CaHPO"2H20的化合 物。磷酸氢钙二7jc合物的同义词和商标包括Cafos;正磷酸氢钙二水合物；磷 酸一氢钙二水合物；Calstar; Calipharm;正磷酸氢钙；Difos; DI-TAB; E341; Emcompress (DCPD的商标)；磷酸鈣盐(l:l)二水合物；二代磷酸钙(secondary calcium phosphate );磷酸钧；和磷酸氢钙(DCP)。后面两种是药学领域中常用 的通用术语。DCPD指市售级DCPD，其通常用于湿法造粒或滚筒式压制的 (roller-compacted)制剂中，或用于干法混合和直接压制的制剂中。粉碎级 DCPD的pH通常为约6.5-约7。未粉碎级DCPD的平均pH通常为约5.4。 DCPD是一种白色、无嗅无味、不吸湿的化合物，其在室温下稳定。在13某些温度和湿度条件下，DCPD在低于100t:下失去结晶水。另外，DCPD 的表面pH根据水合程度、成粒(粉碎的vs未粉碎的)等而变化。本专利技术中，考虑使用市售的未粉碎的DCPD,其中该未粉碎的DCPD的 pH范围为约5.0-约5.8;或pH范围为约5.1-约5.7;或pH范围为约5.2-约 5.6;或pH范围为约5.3-约5.5;或pH为约5.4。本专利技术中，使用pH在上述一个或多个pH范围内的未粉碎的DCPD具 有显著减少氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物降解的作用，从而提高了该化合 物的稳定性。未粉碎的DCPD的这种作用取决于该化合物的结构和反应基 团的存在。DCPD可用于片剂和胶嚢制剂中。DCPD还既可用作赋形剂又可用作营 养补剂中的钾源。作为片剂的赋形剂，使用DCPD (尤其未粉碎的DCPD) 是由于它的压实(compaction )特性和良好的流动特性(good-flow properties ) >术语"片剂"指与赋形剂混合并压制成口服剂型的API。 "胶嚢"是一种口服剂型，其为长圆形容器形状，含有任选与赋形剂混 合的API."赋形剂" 一般是非活性物质，用作API的栽体。此外，赋形剂可用 于辅助产品制造过程。赋形剂一般没有活性，然而，取决于API的物理和 化学稳定性，某些赋形剂可降解API或者可用于稳定API.在组合物中， 使用标准的制剂技术，可将API溶于一种或多种任选的赋形剂或与一种或 多种任选的赋形剂混合。片剂中使用的赋形剂类型包括但不限于粘合剂、填 充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂以及矫味剂和着色剂。很多情况下， 一种具体的赋形剂可用于发挥多于一种的功能，例如，粘合剂可用作填充剂。 其他情况下，并非每一种赋形剂都与每一种API在物理和化学上相容。此外，根据给药途径、药物味道或剂型，可用各种赋形剂来增强组合物 的药学雅致性(e本文档来自技高网...

【技术保护点】
氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的组合物，其包含所述化合物与有效量的一种或多种赋形剂的混合物，其中至少一种赋形剂是磷酸氢钙二水合物，其中磷酸氢钙二水合物减少组合物中氨基甲酸苯基烷基氨基酯化合物的降解。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：RN潘迪，T马斯卡罗，AM雷尔卡，詹姆斯麦库尔，H克拉克，S阿尔坦，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]