本发明专利技术描述了用于制备肾素抑制剂如阿利吉仑的方法，和其中有用的中间产物。本发明专利技术引入了含氮中间产物如式（８）的内酯，其中Ｒ４是支化Ｃ３－６烷基。在内酯或相关产物的制备中，可以从满足式（１０）的手性醛开始控制期望的立体化学构型。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肾素抑制剂的汇集合成和其中有用的中间产物本专利技术涉及用于制备某些2 (S)，4(S)，5 (S)，7 (S)-2，7-二烷基-4-羟基-5-氨 基-8-芳基-辛酰胺衍生物，或其可药用盐如化合物阿利吉仑(aliskiren)的汇集合成 (convergent synthesis)途径。本专利技术尤其涉及下述合成途径，所述合成途径会在合成的 相对早期阶段引入C-5氨基最终所需的上述化合物的氮。本专利技术还涉及在上述化合物的制 造中有用的新颖的中间产物。具体地，适用本专利技术方法的2 (S)，4 (S)，5 (S)，7 (S)-2，7-二烷 基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺衍生物是具有肾素抑制活性并因此具有药物功用的 任何衍生物，例如美国专利No. 5，559，IlUffO 2006/061427或WO 2006/095020中公开的衍 生物。本专利技术涉及的2 (S)，4 (S)，5 (S) ； 7 (S) -2，7- 二烷基-4-羟基-5-氨基-8-芳基-辛酰胺衍生物，或其可药用盐满足通式(1)。权利要求用于制备满足式(1)的化合物或其可药用盐的方法，其中R1选自由F、Cl、Br、I、C1 6卤代烷基、C1 6烷氧基 C1 6烷氧基和C1 6烷氧基 C1 6烷基组成的组；R2选自由F、Cl、Br、I、C1 4烷基或C1 4烷氧基组成的组；R3和R4各自独立地为支化C3 6烷基；且R5选自由以下组成的组C1 12环烷基、C1 12烷基、C1 12羟基烷基、C1 6烷氧基 C1 6烷基、C1 6烷酰氧基 C1 6烷基、C1 12氨烷基、C1 6烷基氨基 C1 6烷基、C1 6二烷基氨基 C1 6烷基、C1 6烷酰氨基 C1 6烷基、HO (O)C C1 12烷基、C1 6烷基 O (O)C C1 6烷基、H2N C(O) C1 12烷基、C1 6烷基 HN C(O) C1 6烷基、(C1 6烷基)2 N C(O) C1 6烷基；通过碳原子键合的饱和、不饱和或部分饱和的C1 12杂环基，并且所述杂环基任选地被C1 6烷基、三氟甲基、硝基、氨基、N 单 或N，N 二 C1 6烷基化氨基、C1 6烷酰基、C2 6链烯基、C2 6炔基、C1 6烷氧基、C1 6烷氧基羰基氨基、C0 6烷基羰基氨基、C1 6烷基羰基氧基、C1 12芳基、N 单 或N，N 二 C1 6烷基化氨基甲酰基、任选地酯化的羧基、氰基、卤素、卤代 C1 6烷氧基、卤代 C1 6烷基、C1 12杂芳基、饱和或不饱和或部分饱和的C1 6杂环基、羟基、硝基取代一次或多次，所述方法包括以下步骤a)任选地在存在合适催化剂和/或添加剂和/或合适碱的情况下，并且根据如式(7)和/或(8)的化合物中Nf的选择，将根据式(2)的第一化合物与满足式(7)的第二含氮化合物或其根据式(8)的内酯化形式反应，所述式(2)中R1、R2和R3具有如上所述的定义，并且Re表示选自以下的反应性片段F；Cl；Br；I；M(X)n，其中X是F、Cl、Br、I、CN、C1 12烷基或C1 6烷氧基并且M是金属，优选地M是Mg、Ce、Li、Ba、Al、B、Cu、Zn、Mn、Ti、Zr、In且n为0、1、2、3或4；MM’(X)n(Y)n，其中M和M’是金属，优选地M和M’各自独立地为Mg、Ce、Li、Ba、Al、B、Cu、Zn、Mn、Ti、Zr、In，其中X和Y彼此独立地选自F、Cl、Br、I或CN、C1 12烷基、C1 6烷氧基，且n、n’彼此独立地选自上文针对n描述的数值；或Re是OR9，其中R9是能够使OR9成为离去基团的基团，这类基团是本领域技术人员已知的，例如R9是乙酰基、三氟乙酰基；CF3SO2、CH3SO2、CH3C6H4SO2、C(O)OCH3或C(O)OC4H9；所述式(7)中R4具有上文给出的含义，R6代表H，或任选取代的C1 12烷基、任选取代的C1 12烷基芳基，或任选取代的C1 12芳基；R7代表H或者是O 保护基团；或R6与R7形成任选取代的C1 12(杂)环化合物，从而保护酸和醇两种基团；Nf是包含与氮原子直接键合的碳原子的基团，其中根据式(7)的所述化合物选自由(7a)、(7b)、(7c)、(7d)、(7e)、(7f)、(7g)和(7h)组成的化合物组并且Z是N 保护基团，R11是O 保护基团；R12和R13是不同的或相同的片段，其选自H、任选取代的C1 12烷基、任选取代的C1 12烷基芳基和任选取代的C1 12芳基，或R12和R13以C1 20(杂)环结构接合在一起；Ra+是反 阳离子；St是能够稳定化亚胺的基团，所述式(8)为根据式(8)的所述化合物选自由(8a)、(8b)、(8c)、(8d)、(8e)、(8f)、(8g)和(8h)组成的化合物组，并且其中R4、Z、R11、Ra+、St、R12和R13具有上文给出的定义，所述反应导致形成根据式(9a)的化合物或其内酯化形式(11a)，或其混合物，或所述反应导致形成根据式(12)的化合物或其内酯化形式(13)，或其混合物，其中R1、R2、R3、R4和R7基团具有与上文所述相同的含义，并且其中R8表示H，或在式(7)或(8)的化合物中存在Nf基团时表示Nf基团反应后保留的基团；b)根据如式(7)或(8)的化合物中Nf基团的选择，进行一种或多种反应，使得通过N 原子与化合物(9a)和/或(11a)的C 5立构中心结合的片段对反应步骤c)而言无活性；c)在适合形成酰胺键的条件下，将根据式(9a)和/或(11a)的所述化合物，或其混合物，或根据式(12)或(13)的所述化合物，或其混合物，与通式H2N R5的胺进一步反应，其中R5具有上文给出的含义。FPA00001207389900011.tif,FPA00001207389900021.tif,FPA00001207389900022.tif,FPA00001207389900031.tif,FPA00001207389900032.tif,FPA00001207389900041.tif,FPA00001207389900042.tif,FPA00001207389900051.tif2.根据权利要求1的方法，所述方法包括纯化根据式(9a)或(Ila)的所述化合物或其 混合物、或根据式(12)或(13)的所述化合物或其混合物的步骤，目的是获得对C-5立构中 心而言期望的非对映异构体纯度。3.根据权利要求1或2的方法，所述方法包括将根据式(12)或(13)的所述化合物或 其混合物还原以获得根据式(9a)或(Ila)的所述化合物或其混合物的步骤以及随后的保 护步骤，所述保护步骤使得通过N-原子与所述化合物(9a)和/或(Ila)的C_5立构中心 结合的片段对所述反应步骤c)而言无活性；4.根据权利要求3的方法，所述方法包括对通过N-原子与所述化合物(9a)和/或 (Ila)的C-5立构中心结合的片段去保护的步骤，或在用根据式(12)或(13)的所述化合物 或其混合物进行所述反应步骤c)时对所述硝基片段的还原步骤。5.根据权利要求1-4中任一项的方法，所述方法包括以获得式(1)化合物中期望的非 对映异构体纯度的方式，或通过分离其任何合适的盐，来分离根据式(本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于制备满足式（１）的化合物或其可药用盐的方法， ＊＊＊ （１） 其中Ｒ↓［１］选自由Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ↓［１－６］卤代烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷氧基和Ｃ↓［１－６］烷氧基－Ｃ↓［１－６］烷基组成的组；Ｒ↓［２］选自由Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ↓［１－４］烷基或Ｃ↓［１－４］烷氧基组成的组；Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］各自独立地为支化Ｃ↓［３－６］烷基；且Ｒ↓［５］选自由以下组成的组：Ｃ↓［１－１２］环烷基、Ｃ↓［１－１２］烷基、Ｃ↓［１－１２］羟基烷基、Ｃ↓Ｃ↓［１－６］烷氧基，且ｎ、ｎ’彼此独立地选自上文针对ｎ描述的数值； 或Ｒｅ是ＯＲ↓［９］，其中Ｒ↓［９］是能够使ＯＲ↓［９］成为离去基团的基团，这类基团是本领域技术人员已知的，例如Ｒ↓［９］是乙酰基、三氟乙酰基；ＣＦ↓［３］ＳＯ↓［２］、ＣＨ↓［３］ＳＯ↓［２］、ＣＨ↓［３］Ｃ↓［６］Ｈ↓［４］ＳＯ↓［２］、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ↓［３］或Ｃ（Ｏ）ＯＣ↓［４］Ｈ↓［９］； 所述式（７）中 ＊＊＊ （７） Ｒ↓［４］具有上文给出的含义，Ｒ↓［６］代表Ｈ，或任选取代的Ｃ↓［１－１２］烷基、任选取代的Ｃ↓［１－１２］烷基芳基，或任选取代的Ｃ↓［１－１２］芳基；Ｒ↓［７］代表Ｈ或者是Ｏ－保护基团；或Ｒ↓［６］与Ｒ↓［７］形成任选取代的Ｃ↓［１－１２］（杂）环化合物，从而保护酸和醇两种基团；Ｎｆ是包含与氮原子直接键合的碳原子的基团， 其中根据式（７）的所述化合物选自由（７ａ）、（７ｂ）、（７ｃ）、（７ｄ）、（７ｅ）、（７ｆ）、（７ｇ）和（７ｈ）组成的化合物组并且Ｚ是Ｎ－保护基团， ＊＊＊ Ｒ↓［１１］是Ｏ－保护基团；Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］是不同的或相同的片段，其选自Ｈ、任选取代的Ｃ↓［１－１２］烷基、任选取代的Ｃ↓［１－１２］烷基芳基和任选取代的Ｃ↓［１－１２］芳基，或Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］以Ｃ↓［１－２０］（杂）环结构接合在一起；Ｒａ↑［＋］是反－阳离子；Ｓｔ是能够稳定化亚胺的基团， 所述式（８）为 ＊＊＊ （８）， 根据式（８）的所述化合物选自由（８ａ）、（８ｂ）、（８ｃ）、（８ｄ）、（８ｅ）、（８ｆ）、（８ｇ）和（８ｈ）组成的化合物组，并且其中Ｒ↓［４］、Ｚ、Ｒ↓［１１］、Ｒａ↑［＋］、Ｓｔ、Ｒ↓［１２］和Ｒ↓［１３］具有上文给出的定义， ＊＊＊ 所述反应导致形成根据式（９ａ）的化合物或其内酯化形式（１１ａ），或其混合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：本蓝格德，安娜玛丽亚科妮莉亚法兰斯卡卡斯泰利珍斯，乔纳斯盖尔杜斯弗里斯德，安德里亚斯翰德里克斯玛丽亚弗里斯德，叶罗恩安东尼厄斯弗拉其苏斯博格斯，奎里纳斯伯纳杜斯波洛克斯特曼，
申请(专利权)人：帝斯曼知识产权资产管理有限公司，
类型：发明
国别省市：NL[荷兰]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。