本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物及其药用盐，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如说明书和权利要求书中定义。所述化合物可用于治疗和／或预防与Ｈ３受体的调节相关的疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为H3调节剂的4,5,6,7-四氢-噻吩并吡啶衍生物本专利技术涉及新的4,5,6,7-四氢-噻吩并吡啶衍生物，它们的制备， 包含它们的药物组合物，和它们作为药物的应用。本专利技术的活性化合物可 用于治疗肥胖症和其它病症。特别地，本专利技术涉及通式I的化合物<formula>formula see original document page 16</formula>R1选自由下列组成的组<formula>formula see original document page 16</formula>,其中R3选自由下列组成的组/rT加，Uir廿 'IK纵》兀巫，低级环烷基烷基，其中所述环垸基环可以未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基的基团取代；和苯基，其中苯环可以未被取代或被一个或两个基团取代，所述 基团独立地选自低级烷基、氰基、卤素、低级卤代烷基和低级 烷氧基，<formula>formula see original document page 16</formula>，其中W和RS彼此独立地选自由下列组成的组氢，低级垸基，低级烷氧基烷基，未取代的或被一个或两个独立地选自低级垸基、卤素、低级烷氧 基和低级卤代烷基的基团取代的苯基，和 低级苯基烷基，其中苯基未被取代或被一个或两个独立地选自低 级烷基，卤素，低级烷氧基和低级卤代烷基的基团取代，或114和115与它们所连接的氮原子一起形成4-, 5-， 6-或7-元杂环，所述杂环任选地包含另外的选自氮、氧或硫的杂原子，亚磺酰基或 磺酰基，所述杂环未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷 基、卤素、氰基、低级烷氧基和苯基的基团取代，其中苯基未被 取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素和低级烷氧基的 基团取代，和-S02-R6,其中116选自由下列组成的组 低级烷基，低级烷氧基烷基，低级环烷基烷基，其中所述环烷基环可以未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素和低级垸氧基的基团取代；和苯基，其中苯环可以未被取代或被一个或两个独立地选自低级垸基、氰基、卤素、低级卤代烷基和低级烷氧基的基团取代；R2是选自下列的基团其中m 是0, 1或2; n 是0, 1或2;A 选自-CRURH'^O, S或-NR'2;R7, R7', R8， R8', R9, R9', R1D， R1G'， R11和R11'彼此独立地是氢或低级垸基；R12是氢或低级烷基；p 是0, 1或2;且R13是低级烷基或环垸基；式I化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或逆激动剂。 组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整4及其药用盐。身体，例如胃肠道内(Burks 1994， Johnson L.R.编辑，Physiology of the Gastrointestinal Tract (胃肠道的生理学)，Raven出版社，NY，第211-242 页)。组胺调节各种各样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs 等，BrJ.Pharmacol.(英国药物杂志)1991， 102，第179-185页)，血管舒縮 反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel等，Int. Arch. Allergy Immunol. 1995， 108， 127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在组胺能细胞体中合成的，所述组胺能细胞体是在后底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，组 胺能细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA(美国 国家科学院学报)1984， 81， 2572-2576; Inagaki等，J. Comp, Neurol 1988， 273， 283-300)。根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺Hl、 H2、 H3和 H4受体)介导它在CNS和周围中的所有作用。H3受体主要位于中枢神经系统(CNS)中。作为自身受体，H3受体组 成型地抑制组胺从组胺能神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature (自然) 1983， 302， 832-837; Arrang等，Neu薩ience (神经科学)1987， 23， 149-157)。 作为异型受体(heteroreceptor)， H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、 多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器 官如肺、心血管系统和胃肠道中的释放(Clapham & Kilpatrik， Br. J. Pharmacol. 1982， 107， 919-923; Blandina等，The Histamine H3 Receptor (组 胺H3受体)(Leurs RL和Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier, 阿姆斯特丹，荷兰)。H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组 胺的情况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情 形中，这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是 H3R拮抗剂也将具有逆激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组 成型活性(抑制性)形式转变为中性状态。H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此， 己经提出作为各种适应症的新药开发目标的治疗潜力。H3R配体-作为拮抗剂、逆激动剂、激动剂或部分激动剂-的施用 可能影响脑和周围中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治疗 数种病症。这些病症包括肥胖症，(Masaki等；Endocrinol.(内分泌)2003，144， 2741-2748; Hancock等，European J. of Pharmacol.(欧洲药物杂志) 2004， 487， 183-197)，心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注 意缺陷多动障碍(ADHD)和阿尔茨海默病，神经系统疾病如精神分裂症、 抑郁、癫痫、帕金森病和癫痫发作或抽搐、睡眠障碍、发作性睡眠症、疼 痛，胃肠病症，前庭功能障碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症 (Timme薩nn， J. Med. Chem(药物化学杂志).1990， 33， 4-11)。因此，本专利技术的一个目的在于提供选择性的、直接作用的H3受体拮 抗剂或者逆激动剂。这些拮抗剂/逆激动剂可用作治疗活性物质，特别是用 于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。在本说明书中，术语"烷基"，单独或者与其它基团组合，表示l-20个 碳原子、优选1-16个碳原子、更优选l-10个碳原子的支链或直链一价饱 和脂族烃基。术语"低级烷基"或"C,-C7-烷基"，单独或组合，表示l-7个碳原子的直 链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳 原子的直链或支链烷基。直链和支链C,-CV烷基的实例有甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、 同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。术语"环垸基"或"C3.7-环垸基"表示含有3至7个碳原子的饱和碳环基 团，如环丙基，环丁基，本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物， ＊＊＊ Ⅰ 其中 Ｒ↑［１］选自由下列组成的组： －ＣＯ－Ｒ↑［３］，其中 Ｒ↑［３］选自由下列组成的组： 低级烷基， 低级环烷基烷基，其中所述环烷基环可以未被取代或被一个或两个独立 地选自低级烷基的基团取代；和 苯基，其中苯环可以未被取代或被一个或两个基团取代，所述基团独立地选自低级烷基、氰基、卤素、低级卤代烷基和低级烷氧基， －ＣＯ－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，其中 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］彼此独立地选自 由下列组成的组：氢，低级烷基，低级烷氧基烷基， 未取代的或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级卤代烷基的基团取代的苯基，和 低级苯基烷基，其中苯基未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、低级烷氧基和低级 卤代烷基的基团取代， 或Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们所连接的氮原子一起形成４－，５－，６－或７－元杂环，所述杂环任选地包含另外的选自氮、氧或硫的杂原子，亚磺酰基或磺酰基，所述杂环未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素、氰基、低 级烷氧基和苯基的基团取代，其中苯基未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素和低级烷氧基的基团取代，和 －ＳＯ↓［２］－Ｒ↑［６］，其中 Ｒ↑［６］选自由下列组成的组： 低级烷基，低级烷氧基烷基， 低级环烷基烷基 ，其中所述环烷基环可以未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基、卤素和低级烷氧基的基团取代；和 苯基，其中苯环可以未被取代或被一个或两个独立地选自低级烷基，氰基，卤素，低级卤代烷基和低级烷氧基的基团取代； Ｒ↑［２］是选自下列的 基团： ＊＊＊ Ｒ↑［２ａ］和＊＊＊ Ｒ↑［２ｂ］ 其中 ｍ 是０，１或２； ｎ 是０，１或２； Ａ 选自－ＣＲ↑［１１］Ｒ↑［１１′］－，Ｏ，Ｓ或－ＮＲ↑［１２］； Ｒ↑［７］，Ｒ↑［７’］，Ｒ↑［ ８］，Ｒ↑［８’］，Ｒ↑［９］，Ｒ↑［９′］，Ｒ↑［１０］，Ｒ↑［１０’］，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１１′］彼此独立地是氢或低级烷基； Ｒ↑［１２］是氢或低级烷基； ｐ是０，１或２；且 Ｒ↑［１３］是低级烷基或环烷基； 及其药用盐。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：陈力，韦恩文赖，马蒂亚斯内特科文，奥里维耶罗什，郑德烨，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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