哌啶胺基哒嗪和其作为迅速解离多巴胺2受体拮抗剂的应用制造技术

本发明专利技术涉及迅速解离多巴胺２受体拮抗剂的６－（哌啶－４－基胺基）哒嗪－３－腈化合物，这些化合物的制备方法，及含那些化合物作为活性成分的医药组合物。那些化合物通过发挥无运动神经副作用的抗精神病效力而于治疗或预防中枢神经统疾病（例如精神分裂症）用药上寻得用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】哌啶胺基哒溱和其作为迅速解离多巴胺2受体拮抗剂的应用 专利
本专利技术涉及迅速解离多巴胺2受体拮抗剂的6-(哌啶-4-基胺基)哒。泰 -3-腈化合物，这些化合物的制备方法，及含那些化合物作为活性成分的 医药组合物。那些化合物通过发挥无运动神经副作用的抗精神病效力而 于治疗或预防中枢神经统疾病(例如精神分裂症)用药上寻得用途。
技术介绍
J. Med. Chem. (1999), 42 (4), 730-741公开了作为乙酰胆碱酯酶抑制 剂的6-苯基-N--3-哒。秦胺及类似化合物。Farmaco, Vol. 35, no. 11, 1980第951-964页公开了具有多巴胺活性 的被取代的N--2-胺基嘧啶化合物，亦即多数所公开化合物是 多巴胺D2受体的促效剂。由于所测试化合物无一拮抗由随后剂量阿朴 吗啡(apomorphine)i秀发的刻板4亍为，因此它们祐^见为缺乏多巴胺受体封 阻性质。本专利技术化合物不同处为存在哒溱而非嘧啶基团，并意外地发现 它们对多巴胺D2受体具有拮抗作用。专利技术说明精神分裂症影响全世界大约1%人口的严重及慢性的心理疾病。临 床症状于生命相当早期即4艮明显，通常在青少年时期或成年初期即浮 现。精神分裂症的症状一般分成被描述为正向者，包括妄想、错觉与思 想混乱；及被描述为负向者，包括社会退缩、情感冷漠、言语贫乏及无 法体验愉悦。此外，精神分裂症患者承受认知不足，例如注意力及记忆 力减弱。此疾病的病因仍然未知，但异常的神经传导素作用被假设构成 精神分裂症症状的基础。多巴胺假说为最常被考虑的；它提出多巴胺传 达作用的过度活性是于精神分裂症患者中观察到的正向症状的原因。此 假说基于观察到多巴胺增强药物(例如安非他命或古柯碱)可能诱发精神 病，并基于存在抗精神病药物临床剂量与其封阻多巴胺D2受体的效力 间的相互关系。市售的所有抗精神病药物均介导其通过封阻多巴胺D2 受体对抗正向症状的治疗功效。除了临床功效以外，抗精神病药物的主要副作用，例如锥体外径症状(EPS)与迟发性运动困难，似乎亦与多巴 胺拮抗作用相关。使用典型或第一代抗精神病药物(例如，氟哌啶醇)， 最常出现那些令人衰弱的副作用。使用非典型或第二代抗精神病药物(例如，利培酮(risperidone)、奥氮平(olanzapme))则那些副作用较不显著； 使用被视为原型非典型抗精神病药物的氯氮平(clozapine),则那些副作 用甚至差不多不存在。在被提出用于解释使用非典型抗精神病药物所观 察到的EPS的较低发生率的诸多不同理论中，过去十五年期间，最引人 注意的是多受体，"兌。该，i-说始于一项受体结合研究，该研究证实许多 非典型抗精神病药物除了多巴胺D2受体之外，也与各种其它神经传导 素受体互相作用，特别是与血清素5-HT2受体作用，而典型抗精神病药 物如氟哌啶醇则更为选择性地与D2受体结合。此理论近年来已受到挑 战，因为所有主要非典型抗精神病药物于临床适当剂量下完全占用血清 素5-HT2受体，但在诱发运动神经副作用中仍是不同的。替代多受体假 说,Kapur与Seeman ( "Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics : A new hypothesis", Am. J. Psychiatry 2001, 158:3 p.360隱369)已提出,由从多巴胺D2受体解 离的速率，可区分非典型抗精神病药物与典型抗精神病药物。迅速自 D2受体解离将使抗精神病药物更通融生理上的多巴胺传送，容许于无 运动神经副作用下的抗精神病药物效应。当考虑到氯氮平与喹辟^平 (quetiapme)时，此假说特别有说服力。此二药物具有最迅速的与多巴胺 D2受体的解离速率，及带有最低的于人体中诱发EPS的风险。相反地， 典型抗精神病药物伴随高EPS发病率，是最慢解离的多巴胺D2受体拮 抗剂。因此，根据自D2受体的解离速率鉴定新药物似为提供新颖非典 型抗精神病药物的有效策略。附加的目标为结合迅速解离性质及对多巴 胺D2受体的选择性。当前非典型抗精神病药物的多受体性质被视为其 它副作用(例如体重增加及糖尿病)的起因。寻找选择性D2拮抗剂有一段 时间作为一种方法被忽略，但申请人相信，于临床上使用较具选择性的 化合物可能减少与目前非典型抗精神病药物相关的代谢失调症的发生。本专利技术的目的在于提供为迅速解离的多巴胺2受体拮抗剂的新颖化 合物，其具有前文说明的有利药理性质，特别是运动神经副作用减少， 及与其它受体的相互作用适度或可忽略，导致形成代谢失调症的风险减 少。此目的通过本专利技术的根据式(I)的新颖化合物、其医药上可接受的盐 与溶剂化物、及其立体异构体型式而达到<formula>formula see original document page 7</formula>(I)式中R为氲或Cw烷基；W为苯基；被各自独立地选自包括氩、卣基、氰基、Ci-4烷基、d-4 烷氧基、全氟d—4烷基、与三氟曱氧基的组的1、 2或3个取代基取代 的苯基；噻吩基；被选自包括卣基与d—4烷基的组的1或2个取代基取 代的噻吩基；d—4烷基；被羟基、(:3-8环烷基或Cw环烯基取代的d-4 烷基；<33-8环烷基；或(35-7环烯基；R2为氢或C"烷基；W与W各自独立地为氪、d-4烷基或卣基，或R 与R"—起形成5、 6或7员碳环或含有至少一个氧、氮或硫原子的5、 6或7员杂环。根据本专利技术的化合物是迅速解离的D2受体拮抗剂， 一种非归因于 J. Med. Chem. (1999), 42 (4), 730-741的任何6-苯基-N--3-哒漆 嫂衍生物,也不归因于Farmaco, Vol. 35, no. 11, 1980,第951-964页的 任何被取代的N--2-胺基嘧啶化合物的活性。此性质使得根据 本专利技术的化合物尤其适于作为药剂用以治疗或预防下述疾病精神分裂 症、类精神分裂症、情感性精神分裂症、妄想症、短期精神病、共享型 精神病、 一般医学状况造成的精神病、物质诱发的精神病、未另列名的 精神病；伴随痴呆的精神病；重郁症、轻郁症、经前烦忧症、未另列名 的忧郁症、I型躁郁症、II型躁郁症、循环性精神病、未另列名的躁郁 症、 一般医学状况造成的情绪性疾病、物质诱发的情绪性疾病、未另列 名的情绪性疾病；广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症、急性压力症、创伤 后压力症；智能障碍；广泛性发展障碍；注意力缺乏症、注意力缺乏/过动症、破坏性行为症；偏执狂型人格异常、类精神分裂型人格异常、精神分裂型人格异常；抽动症、妥瑞氏症；物质依赖；物质滥用「物质 戒断；拔毛症。的选择。化合物的任何选择均包含于本专利技术范围之内。第一组化合物有关式(I)化合物，其中R、 113与114为氬。 第二组化合物有关式(I)化合物，其中W为氩或甲基。 第三组化合物有关式(I)化合物，其中W为3,5-二氟苯基、3,4,5-三 氟苯基、3-三氟曱基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基或3-氟-4-曱基苯基。 式(I)化合物为，例如，l-(3,4-二氟-千本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具下式（Ⅰ）的化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　或其医药上可接受的盐或溶剂合物、或其立体异构体型式，式中　Ｒ为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［１］为苯基；被各自独立地选自包括氢、卤基、氰基、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－ ４］烷氧基、全氟Ｃ↓［１－４］烷基、和三氟甲氧基的组的１、２或３个取代基取代的苯基；噻吩基；被选自包括卤基与Ｃ↓［１－４］烷基的组的１或２个取代基取代的噻吩基；Ｃ↓［１－４］烷基；被羟基、Ｃ↓［３－８］环烷基或Ｃ↓［５－７］环烯基取代的Ｃ↓［１－４］烷基；Ｃ↓［３－８］环烷基；或Ｃ↓［５－７］环烯基；　Ｒ↑［２］为氢或Ｃ↓［１－６］烷基；　Ｒ↑［３］与Ｒ↑［４］各自独立地为氢、Ｃ↓［１－４］烷基或卤基，或Ｒ↑［３］与Ｒ↑［４］一起形成５－、６－或７－员碳环或含有至 少一个氧、氮或硫原子的５－、６－或７－员杂环。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：GJ麦克唐纳德，JI安德烈斯吉尔，FAM范登基巴斯，JM巴托洛姆尼布雷达，MLM范古尔，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]