本发明专利技术在其许多的实施方案中提供了一类作为细胞周期蛋白依赖性激酶（ＣＤＫ）抑制剂的吡唑并［１，５－ａ］嘧啶化合物，制备这样的化合物的方法，含有一种或多种这样的化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这样的化合物的药物配制剂的方法，和使用这样的化合物或者药物组合物来治疗、预防、抑制或者改善与ＣＤＫ相关的一种或多种疾病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新颖的吡唑并嘧啶 专利
本专利技术涉及吡唑并嘧啶化合物，其用作蛋白激酶抑制剂(例如诸如细胞周期蛋白依赖性激酶，丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)，糖原合成酶激酶3(GSK3β)等等的抑制剂)，含有该化合物的药物组合物，和使用该化合物和组合物来治疗例如诸如下面的疾病的治疗方法癌症，炎症，关节炎，病毒病，神经退变性疾病例如阿尔茨海默疾病，心血管疾病和真菌疾病。本申请要求美国临时专利申请系列号No.60/408027(申请日2002年9月4日)和系列号No.60/421959(申请日2002年10月29日)的优先权。
技术介绍
蛋白激酶抑制剂包括激酶例如诸如细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)、丝裂原活化的蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合成酶激酶3(GSK3β)等的抑制剂。蛋白激酶抑制剂例如由M.Hale等人描述在WO02/22610A1中和由Y.Mettey等人描述在J.Med.Chem.，(2003)46222-236中。细胞周期蛋白依赖性激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其是细胞周期和细胞增殖背后的驱动力。单个的CDK例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8、CDK9等在细胞的周期发展中起着不同的作用，并且可以被分类为G1、S或者G2M相酶。不受控的增殖是癌症细胞的特点，并且CDK功能的误调节在许多重要的实心瘤中频繁出现。CDK2和CDK4是特别令人感兴趣的，这是因为它们的活动性在广泛种类的人类癌症中经常被误调节。CDK2的活动性需要细胞周期通过G1发展到S相，并且CDK2是G1检查点的一个关键的成分。检查点用于保持细胞周期事件的正确次序，并使得细胞对于损伤或者对于增殖性信号作出响应，而在癌细胞中的正确检查点的失去导致了肿瘤发生。CDK2路径在肿瘤抑制功能(例如p52，RB和p27)和致癌基因活化(细胞周期蛋白E)水平上影响肿瘤的发生。许多的报告已经证实共活化剂、细胞周期蛋白E和CDK2的抑制剂p27都在乳房，结肠，非小细胞肺，胃的，前列腺，膀胱，非霍奇金淋巴瘤，卵巢的和其它癌症中分别是过表达的或者不足表达的。它们改变的表达已经显示出与增加的CDK2活动性程度和差的整体存活相关。这个观察资料使得CDK2和它的调节路径成为发展多年的目标，文献中已经报道了许多的腺苷5′-三磷酸酯(ATP)竞争性小的有机分子以及肽类作为CDK抑制剂用于癌症的潜在治疗。US6413974第1栏第23行-第15栏第10行提供了一种对于不同的CDK和它们与不同类型癌症的关系作出了很好的说明。 CDK抑制剂是已知的。例如flavopiridol(式I)是一种非选择性CDK抑制剂，其目前正进行人类的临床试验，A.M.Sanderowicz等人，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。 式I 其它已知的CDK抑制剂包括例如olomoucine(J.Vesely等人，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)和roscovitine(I.Meijer等人，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。US6107305描述了一些作为CDK抑制剂的吡唑并吡啶化合物。该′305专利的一种示例性的化合物具有下式II 式Il K.S.Kim等人，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO02/10162公开一些作为CDK抑制剂的氨基噻唑化合物。 吡唑并嘧啶是已知的。例如WO92/18504，WO02/50079，WO95/35298，WO02/40485，EP94304104.6，EP0628559(对应于US专利5602136，5602137和5571813)，US6383790，Chem.Pharm.Bull.，(1999)47928，J.Med.Chem.，(1977)20，296，J.Med.Chem.，(1976)19517和Chem.Pharm.Bull.，(1962).10620中公开不同的吡唑并嘧啶。其它令人感兴趣的公开文献是WO03/101993(2003年12月11日公开)，WO03/091256(2003年11月6日公开)和DE10223917(2003年12月11日公开)。本申请的系列母案系列号No.11/245401(申请日2005年10月6日，其在2006年6月15日作为US2006/0128725而公开)，系列号No.10/776988(申请日2004年2月11日，其在2004年10月21日作为US2004/0209878而公开)和系列号No.10/654546(申请日2003年9月3日，其在2004年3月18日作为WO2004/022561而公开)应当被视为本专利技术的一部分。 这里需要一种新的化合物、配制剂、处理和治疗来治疗与CDK相关的疾病和紊乱。所以，本专利技术的目标是提供化合物，其在治疗或者预防或者改善这样的疾病和紊乱中是有用的。 专利技术概述 在它的许多实施方案中，US专利申请系列No.11/245401(申请日2005年10月6日，其在2006年6月15日作为US2006/0128725而公开，和现在的US7196078)在此被提及来提供了一类新颖的作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶化合物，制备这样的化合物的方法，含有一种或多种这样的化合物的药物组合物，制备包含一种或多种这样的化合物的药物配制剂的方法，和使用这样的化合物或者药物组合物来治疗、预防、抑制或者改善与CDK相关的一种或多种疾病的方法。 在一方面，前述的US专利申请系列No.11/245401(现在的US7196078)公开了一种化合物，或者所述化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或者前药，所述的化合物具有式III所示的通用结构 式III 其中 R是H，烷基，链烯基，炔基，芳基烷基，芳基链烯基，环烷基，环烷基烷基，链烯基烷基，炔基烷基，杂环，杂环烷基，杂芳基烷基(包括所述的杂芳基的N-氧化物)，-(CHR5)n-芳基，-(CHR5)n-杂芳基， 或者 其中每个所述的烷基，链烯基，炔基，芳基，环烷基，杂环基和杂芳基可以是未被取代的或者是任选地用一种或多种部分(moieties)取代的，该部分可以相同或者不同，每个部分独立地选自卤素，烷基，芳基，环烷基，杂环烷基，CF3，OCF3，CN，-OR5，-NR5R10，-C(R4R5)P-R9，-N(R5)Boc，-(CR4R5)POR5，-C(O2)R5，-C(O)R5，-C(O)NR5R10，-SO3H，-SR10，-S(O2)R7，-S(O2)NR5R10，-N(R5)S(O2)R7，-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10； R2选自H，R9，烷基，链烯基，炔基，CF3，杂环基，杂环烷基，卤素，卤代烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基烷基，炔基烷基，环烷基，杂芳基，用1-6个R9基团取代的烷基(该R9基团可以相同或者不同，并且独立地选自下面所示的R9的列表本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种化合物，其选自下式的化合物： ＊＊＊ 或者其的药学上可接受的盐、溶剂化物、酯或者前药。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：TJ古奇，K帕拉奇，MP多怀尔，M拉伯里，KM基尔提卡，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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