本发明专利技术提供不可水解的多磷酸核苷衍生物，例如２ＭｅＳ－腺苷－β，γ－ＣＨ２－５′－Ｏ－（１－硼烷三磷酸盐）、２ＭｅＳ－腺苷－β，γ－ＣＣｌ２－５′－Ｏ－（１－硼烷三磷酸盐）、２－ＭｅＳ－腺苷－５′－二氯甲烷－二磷酸盐、２－ＭｅＳ－腺苷－５′－二氟甲烷－二磷酸盐和２ＭｅＳ－腺苷－５′－Ｏ－（１－硼烷二磷酸盐），以及它们的药物组合物。这些化合物有用于预防或治疗由Ｐ２Ｙ受体调节的疾病或病症，如２型糖尿病，以及用于疼痛控制。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及不可水解的多磷酸核苷(non-hydrolyzable nucleoside polyphosphate)衍生物及包含它们的药物组合物。所述化合物有用于预防或治疗由P2Y受 体调节的疾病或病症，以及用于疼痛控制。
技术介绍
由配体门控离子通道(P2XR)和G蛋白偶合的受体(P2YR)组成的P2受体(P2R) 超家族主要通过细胞外核苷ATP、ADP、UTP或UDP来活化(Jacobson等人，2002)。另外， 通过数种多磷酸二核苷(dinucleoside polyphosphate) (二核苷酸)活化P2受体(TO 2003/0207825 ；Shaver 等人，2005)。P2YR是有吸引力的药物靶标，因为它们牵涉正常和病理生理条件下的许多组织和 器官中的各种功能的调节(Williams 和 Jarvis, 2000 ；Guile 等人，2001 ；Fischer, 1999)， 因此使得P2YR激动剂成为有潜力的药物。目前，作为药物提出的P2YR激动剂由酶促不稳 定和化学不稳定的核苷酸支架组成(Williams和Jarvis，2000 ；Fischer, 1999 ；Abbracchio 等人，2006 Jacobson 等人，2002 ；Laxman 和 Beavo, 2007)。克服基于核苷酸的药物候选物固有的不稳定性的方法包括使用(i)比相应的核 苷酸在代谢上更稳定的二核苷酸；( )非核苷酸P2R配体；(iii)核苷酸前药；以及(iv)基 于电子等排体(isoster)的不可水解的核苷酸。第一种方法是相当有前景的，事实上，已经在人临床前试验中给予数种二核苷酸。 例如，已经证明Ap4A、Up4U和Up4dC在麻醉期间有效降低血压，并且分别有效作为干眼病、囊 性纤维化和视网膜脱离的治疗剂(Kikuta等人，1999 ；Maminishkis等人，2002 ；Mundasad 等人，2001 ；Yerxa 等人，2002)。第二种方法在氯吡格雷(Plavix ，Sanof i-Synthelabo/BMS)(—种用于预防继发 性血管事件的抗血小板凝集剂)的情况下已经获得成功(Chow和ZiegelStein，2007)，这是 目前可获得的唯一的P2YR靶向药物。发挥P2Y12受体拮抗剂作用的氯吡格雷(Angiolillo 等人，2006a和2006b)不是核苷酸。第三种方法涉及掩蔽三酯核苷酸前药的制剂。这些前药(例如抗HIV核苷类似 物d4T)证明为膜溶性并在细胞内释放活性核苷酸(McGuigan等人，1993，1996a和1996b ； W0/2002/055521)。只报道了少数通过生物电子等排体(bioisoster)方法来改进基于核苷酸的药 物候选物(酶抑制剂或受体配体)的稳定性的尝试(Blackburn等人，1987 ；Cusack等人， 1987 ；He 等人，1997 ；Kowalska 等人，2007 ；Lin 等人，2001 ；Misiura 等人，2005 ；Romaniuk 和 Eckstein, 1981 ；Stingelin 等人，1980)。糖尿病是西方世界最普遍的慢性疾病之一，其影响高达5 %的人口。它是以由胰岛 素分泌、胰岛素作用或二者的组合的缺陷所引起的慢性高血糖伴随脂质和蛋白质代谢中的 其它异常为特征的一组异质性病症。除了其慢性代谢异常之外，糖尿病与牵涉各种器官，尤 其眼睛、神经、血管、心脏和肾的长期并发症有关，这可以导致失明、截肢、心血管疾病和终末期肾病。糖尿病并发症的发生似乎与血糖的慢性升高有关。糖尿病目前没有治愈方法； 然而，有效的血糖控制可以降低糖尿病并发症的发生率并减低它们的严重性。2型糖尿病也称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)，其影响大约95%的糖尿病患 者，似乎是胰岛素抵抗和相关胰岛素缺陷共存于其中的一种复杂的多基因疾病。因此，改进 胰岛素分泌是主要的治疗目标。胰岛素释放的缺陷本身不仅通过缺乏葡萄糖的第一期胰岛 素反应来表示，而且通过胰岛素释放量总体减少至正常分泌容量的10-20%来表示。具有2 型糖尿病的患者用各种口服抗糖尿病药物、胰岛素注射液或两者的组合来治疗。目前可得 的口服抗糖尿病药的目标是增加胰岛素从胰腺β “细胞分泌，降低外周胰岛素抵抗，或者 减慢从肠道吸收碳水化合物。大约一半的2型糖尿病病人用口服药治疗，其中有相当大的比例是用刺激胰岛素 分泌的药剂治疗。胰岛素促分泌剂的选择局限于磺酰脲类和相关化合物(格列奈类)，它 们通过与膜ATP敏感性钾通道的调节亚基结合，诱发其封闭来引起胰岛素分泌。然而，磺酰 脲类除了可能的对于它们的特异性靶标胰腺β“细胞的长期不利影响以外还具有一些不 希望有的效应。这些副作用包括由于在低葡萄糖浓度下刺激胰岛素分泌而导致的低血糖风 险、在大量病人中难以实现正常血糖、每年5-10%的充分血糖控制的继发性失效率以及对 心血管系统的可能的负面效应。P2YR在胰腺β细胞中的存在得到充分的文献描述，它们的活化导致了在刺激性 葡萄糖浓度下刺激胰岛素分泌。P2YR激动剂增强葡萄糖诱导的胰岛素释放的机制可能牵涉 环状AMP/蛋白激酶A信号转导途径，据报道，其增加与不依赖于Κ+ΑΤΡ通道的葡萄糖作用的 效力。已经表明各种P2R选择性配体在体内增加胰岛素分泌并降低血糖。配体的名单包 括2-甲硫基-ΑΤΡ，它快速地分解成2-MeS-腺苷，因此直接注入到胰-十二指肠动脉，腺苷 5’ -0-(2-硫基)二磷酸对于酶促水解是稳定的，因此静脉内或口服给药。几乎所有的现有合成P2-受体激动剂是对ATP或UTP药效团的修饰。将嘌呤(嘧 啶)环系统、核糖结构部分(moiety)或三磷酸链在一个或多个位置修饰(Fischer，1999)。 以前，我们已经报道了在C-2位置处携带长的硫醚取代(基)的ATP衍生物的合成，例如 2-硫醚-5，-0-(l-硫代三磷酸)腺苷衍生物的合成(Fischer等人，1999)。WO 2003/034978 (对应于US 7，319，093)公开了以ATP类似物的硼烷磷酸酯 (盐)(boranophosphate)电子等排体为基础的一系列有效的P2YJ选择性激动剂(腺 苷 _5 ‘ - α -硼烷三磷酸盐(adenosine-5 ‘ - α -borano-triphosphate)类似物)(Nahum 等人，2002 ；Major 等人，2004 ；TuIapurkar 等人，2004 ；Farret 等人，2006)。这些类似物被 证明在生理pH下是高度稳定的，并且在pHl. 4和37°C下是相对稳定的。此外，这些激动剂 对胞外三磷酸核苷二磷酸水解酶(e-NTPD酶)的水解具有相对抵抗性，并且证明在灌注大 鼠胰腺时具有高度有效的胰岛素促分泌作用。最有效的激动剂是2-MeS-ATP-a -B，1，与基 础分泌相比，其诱发了增强9倍的胰岛素分泌，具有28nM的EC5tlt5 2-MeS-ATP- α -B的胰岛 素释放作用是葡萄糖依赖性的，表明该化合物可以是治疗2型糖尿病的候选药物；然而，发 现它对于碱性磷酸酶不稳定，这使得该化合物用作药物是不合格的。专利技术概述在一个方面，本专利技术涉及通式本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式Ⅰ的化合物及其非对映异构体： Ⅰ ＊＊＊ 其中： Ｘ是通过９位连接的式Ⅰａ的腺嘌呤残基： ＊＊＊ 其中 Ｒ↓［１］是Ｈ；卤素；Ｏ－烃基；Ｓ－烃基；ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］；杂芳基；未取代的烃基或被卤素、ＣＮ、ＳＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＯＲ↓［４］、ＳＲ↓［４］、ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］或杂芳基取代的烃基，其中Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立地是Ｈ或烃基，或者Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］与它们所连接的氮原子一起形成任选含有１－２个选自氧、氮或硫的其他杂原子的５元或６元饱和或不饱和杂环，所述其他的氮是未取代的或者被烷基取代，所述烷基被卤素、羟基或苯基取代；且 Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］各自独立地是Ｈ或烃基； 或者Ｘ是通过１－位连接的式Ⅰｂ的尿嘧啶残基： Ⅰｂ ＊＊＊ 其中： Ｒ↓［６］是Ｈ；卤素；Ｏ－烃基；Ｓ－烃基；ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］；杂芳基；未取代的烃基或者被卤素、ＣＮ、ＳＣＮ、ＮＯ↓［２］、ＯＲ↓［８］、ＳＲ↓［８］、ＮＲ↓［８］Ｒ↓［９］或杂芳基取代的烃基，其中Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］各自独立地是Ｈ或烃基，或者Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］与它们所连接的氮原子一起形成任选含有１－２个选自氧、氮或硫的其他杂原子的５元或６元饱和或不饱和杂环，所述其他的氮是未取代的或者被烷基取代，所述烷基被卤素、羟基或苯基取代；且 Ｒ↓［７］是Ｏ或Ｓ； Ｙ是Ｈ、ＯＨ或ＮＨ↓［２］； Ｚ↓［１］、Ｚ↓［２］和Ｚ↓［３］各自独立地是Ｏ↑［－］或ＢＨ↓［３］↑［－］； Ｗ↓［１］和Ｗ↓［２］各自独立地是Ｏ、ＣＨ↓［２］、Ｃ（Ｈａｌ）↓［２］或ＮＨ，其中Ｈａｌ是卤素，优选为Ｆ或Ｃｌ； ｎ是０或１，条件是当ｎ为０且Ｗ↓［２］为Ｏ时，Ｚ↓［１］是ＢＨ↓［３］↑［－］；且当ｎ是１时，Ｗ↓［１］和Ｗ↓［２］中的至少一个不是Ｏ； ｍ是３或４；且 Ｂ↑［＋］表示药学上可接受的阳离子； 但排除其中ｎ是０，Ｚ↓［１］和Ｚ↓［３］各自为Ｏ↑［－］且Ｗ↓［２］是ＣＨ↓［２］或ＮＨ的化合物以及其中ｎ是１，且Ｚ↓［１］－Ｚ↓［３］各自为Ｏ↑［－］的化合物。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：B费希尔，S埃亚胡，
申请(专利权)人：巴尔伊兰大学，
类型：发明
国别省市：IL[以色列]
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