含有具有苯并二氮杂结构的RSV抑制剂的稳定肠胃外制剂制造技术

本发明专利技术涉及具有抗呼吸道合胞病毒（ＲＳＶ）活性的苯并二氮杂化合物的药物制剂，其适合于肠胃外给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有具有苯并二氮杂革结构的RSV抑制剂的稳定肠胃外制剂本专利技术涉及具有抗呼吸道合胞病毒(RSV)活性的苯并二氮杂萆类化合 物的药物制剂，其适于肠胃外给药。在各个年龄段患者中，RSV是呼吸系统疾病的主要原因。在成人中， RSV易于引起轻度感冒症状。在学龄儿童中，RSV能引起感冒和支气管咳 嗽。在婴儿和初学走路孩子中，RSV能引起细支气管炎(肺较小气道的炎症)、肺炎、中耳感染(中耳炎)或在儿童期致使哮喘ic^。在嬰儿和幼儿中，RSV是最常见的呼吸器官病原体，并且由于严重的RSV疾病，很多婴儿 需要住院，且大约1-2%的上述婴儿死亡。早产儿、患有慢性肺疾病的婴儿、 免疫减弱的嬰儿和患有某些类型心脏病的嬰儿具有升高的患严重RSV疾 病的风险。WO2004/026843公开了 一些具有抗RSV活性的苯并二氮杂萆衍生物。 为了适当地治疗RSV感染，肠胃外给药途径是为所需的。因此，需要研发 苯并二氮杂萆RSV抑制剂化合物的肠胃外制剂，特别是用于静脉内给药的 制剂。然而，在WO2004/026843中所述的苯并二氮杂萆RSV抑制剂化合 物的差的水溶性和稳定性以及有效的RSV治疗所需的高剂量对研发苯并 二氮杂萆RSV抑制剂化合物的肠胃外药物制剂提出了严峻挑战。根据本专利技术，现已发现能够得到包含苯并二氮杂萆RSV抑制剂化合物 和p-环糊精(例如羟丙基-p-环糊精)的稳定的肠胃外药物制剂。专利技术概述在一方面，本专利技术提供适合于肠胃外给药的药物组合物，该药物组合 物包含苯并二氮杂革RSV抑制剂化合物或其药学上可接受的盐(例如 (S)-l-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-lH-苯并二氮杂萆-3-基)-脲的苯磺酸盐)和(3-环糊精(例如羟丙基-P-环糊精(HPbCD))。在另一方 面，本专利技术提供制备药学上可接受的饼状物(cake)的方法，该方法包括下 列步骤(a)形成包含苯并二氮杂革RSV抑制剂化合物、含水溶剂(aqueous solvent)、任选的非挥发性共溶剂和填充剂的溶液，所述溶液优选无挥发性 溶剂；和(b)冻干上述溶液以形成药学上可接受的饼状物。还提供的是药学 上可接受的饼状物，其包含(a)有效量的苯并二氮杂萆RSV抑制剂化合物； (b)p-环糊精，p-环糊精占饼状物重量的约50%-99%; (c)任选的非挥发性 共溶剂。另一方面，本专利技术提供单个的(single)剂型，其包含在合适的容器 中的根据本专利技术的药学上可接受的饼状物。在一个实施方案中，提供单个 的剂型，其中药学上可接受的饼状物重构于水溶液中。在另一方面，提供 在有需要的患者中治疗病毒感染(例如RSV感染)的方法，该方法包括将药 物制剂肠胃外给药至有需要的患者，所述药物制剂包含在水溶液中的苯并 二氮杂革RSV抑制剂化合物或其药学上可接受的盐和(3-环糊精。在一个实 施方案中，制剂是重构的根据本专利技术的药学上可接受的饼状物。在另一个 实施方案中，患者是患有RSV感染的婴儿或幼儿。专利技术详述根据本专利技术的药物组合物适合于肠胃外给药至人类，特别是给药至婴 儿和幼儿，用于治疗病毒感染。本专利技术的肠胃外制剂包含药学上有效量的苯并二氮杂革化合物或其药 用盐，所述化合物具有下面的结构式(I):<formula>formula see original document page 5</formula>其中取代基如WO04/026843中所定义，将其内容一并引入作为参考。 在下文中，将WO04/026843中描述的具有抗RSV活性的苯并二氮杂萆化 合物称作"苯并二氮杂萆RSV抑制剂化合物"。对于本专利技术来讲，特别令人感兴趣的苯并二氮杂萆RSV抑制剂化合物 是(8)-1-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-111-苯并[1，4二氮杂萆-3-基)-脲，其还可以通过下式(Ia)来描述其它优选的RSV抑制剂化合物包括(S)-4-甲磺酰基-2-曱氧基-N-(2-氧 代-5-苯基-2，3-二氢-lH-苯并二氮杂萆-3-基)-苯甲酰胺或者(S)-2-氯 画4-吗啉-4-基-N-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-lH-苯并二氮杂萆-3-基)-苯甲酰胺。在本专利技术的一个优选实施方案中，RSV抑制剂化合物以笨璜酸盐的形 式存在。式Ia化合物的恭璜酸盐可以是如US专利申请号60/802836中所 述的无定形形式或结晶形式。苯并二氮杂萆RSV抑制剂化合物的合成途径 例如描述在W02004/026843中，(S)-l-(2-氟-苯基)-3-(2-氧代-5-苯基-2,3-二 氢-lH-苯并e][l，4二氮杂萆-3-基)-脲的苯磺酸盐和结晶形式可以按照US 专利申请号60/802836中所述制备。如文中所用，术语"药学上有效量"指给药至宿主以获得治疗效果尤 其是抑制病毒感染例如RSV感染所必需的量。如文中所用，术语"盖仑制 剂"、"药物制剂"或"制剂"指含有活性成分和以^使其适于施用至患者 的其它赋形剂的药物组合物，并且通常是药物制成品。根据所述术语的语 境，术语"制剂，，和"药物制剂，，在文中可以互换使用。才艮据本专利技术，现已发现对于例如稳定性和溶解性而言，包含P-环糊精 化合物的苯并二氮杂萆RSV抑制剂化合物的肠胃外制剂具有特别有利的性 质。如文中所用，术语(5-环糊精化合物包括p-环糊精，并特别是包括卩-环糊精衍生物例如甲基-P-环糊精、二甲基-P-环糊精、羟丙基-P-环糊精、糖 基-(5-环糊精、麦芽糖基-p-环糊精、磺酸化的-P-环糊精、磺酸化的烷基醚-p-环糊精(例如Cw烷基)。已发现上述制剂还适合于给药至婴儿和幼儿。因 此，本专利技术的制剂包含至少一种苯并二氮杂萆RSV抑制剂和p-环糊精化合 物，所述p-环糊精化合物优选是羟丙基-p-环糊精(HPbCD)、磺丁基醚p-环糊精(SBEbCD)或甲基p-环糊精(MbCD)，最优选HPbCD。可以例如按 照US3，459'731中所述的通过氧化丙烯加成至|3-环糊精来制备HPbCD。 HPbCD还可以商业购买得到，例如从Cargil卩M药物赋形剂公司(_Cargill TM Pharmaceutical Exipients)以Cavit醒82003、 Cavitron 82004或 Cavitron购买得到(www.cargillexcipients.com)。 SBEbCD和MbCD是例 如可从山东新大精细化工有限公司(Shandong Xinda Fine Chemical Co.， Ltd)商业购买的。P-环糊精化合物可以以含水肠胃外制剂重量的 10%-60%、优选25%-50%或15%-30%的量存在。在另一优选实施方案中， (5-环糊精化合物以至少10%、至少15%或至少18。/。重量的量存在于水溶 液中。如果制剂是冻干的饼状物形式，p-环糊精化合物以50%-99.9%、优 选60%-99.5%、更优选70%-99%的量存在。最适宜地，(3-环糊精化合物 以90%-99%例如大约98%的量存在。在一个优选实施方案中，肠胃外制剂适合于静脉内给药。这种给药形 式的即刻响应在紧急情况下是高度期望的，特别是对于患有RSV感染的婴 儿和幼儿更是如此。另外，因为不涉及吸收过程，可以以更高的本文档来自技高网...

【技术保护点】
肠胃外制剂，其包含在水溶液中的苯并二氮杂＊ＲＳＶ抑制剂化合物或其药学上可接受的盐和β－环糊精。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T布拉纳肖克派森，W江，WQ童，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]