用于制造全硅烷化的肽或肽类似物的方法，该方法包括（ａ）通过与除了三甲基甲硅烷基氰化物以外的硅烷化剂的反应通过使相应的肽硅烷化来生产全硅烷化的肽或全硅烷化的肽类似物；并且（ｂ）使具有化学式（Ｉ）Ｘ－Ａ－ＣＯＯＨ的化合物与含有从４至１５个氨基酸的全硅烷化的肽或全硅烷化的肽类似物进行反应，其中Ｘ是氨基保护基团，Ａ是氨基酸、肽或肽类似物残基，并且－ＣＯＯＨ表示任选活化的羧基基团。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利申请书要求对美国临时专利申请61/014，923的权益，其全部内容通过引 用结合到本专利申请中。本专利技术涉及一种用于利用全硅烷化技术来制造肽或肽类似物的方法。肽或肽类似物是有用的，例如作为药物。这种肽的一个例子是西曲瑞克，它可以用 于治疗女性的子宫内膜组织异位和子宫平滑肌瘤、以及男性的良性前列腺肥大。西曲瑞克 是一种促性腺激素释放激素的拮抗剂(GnRH拮抗剂)，它具有以下序列。Ac-D-Nal-D-Cl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2(SEQID NO 1)在 EP-A-184243 中、在 Callens, IB C' s 2nd International Conference on Peptide Technologies, Rogozhin et al. Isvestija Akademia Nauk SSSR, SeriyaKhimecheskaya, No. 3, p. 657-660 (1978)以及Kricheldorf, Liebigs Ann. Chem. 763, p. 17-38(1972)中对全硅烷化技术进行了讨论。目前已经发现了一种使用全硅烷化技术用于有效并且快速的肽合成的方法，它在 所生产的肽或肽类似物的生产率和纯度方面可以有良好的结果。因此本专利技术考虑了一种用于制造肽或肽类似物的方法，该方法包括使一种具有式 (I) X-A-C00H的化合物与一种含有4至15个氨基酸的全硅烷化肽或全硅烷化肽类似物进行 反应，其中X是一种氨基保护基团，A是一种氨基酸、肽或肽类似物残基，并且-C00H表示一 种任选活化的羧基基团。已经发现大规模的制备性全硅烷化作用对于高级肽(例如，四肽、五肽、等等)是 可能的，并且后者具有足够的反应性和溶解性以便允许高产量地制造具有高纯度(特别是 光学纯度)的更长链的肽和肽类似物。也已经发现除了三甲基氰硅烷之外的硅烷化试剂是 适于使更长链的肽硅烷化的。在本专利技术中，“肽”应当被理解为是特别地表示一种化合物，该化合物基本上由通 过酰胺键彼此连接的多个氨基酸构成的。在本专利技术中，“肽类似物”应当被理解为是特别地表示一种化合物，该化合物基本 上由多个氨基酸构成并且任选地包括可以结合到一种肽中的其他化合物，例如杂取代的羧 酸，例如羟基羧酸或巯基羧酸。肽类似物在肽序列中经常包括至少1个键，该键不同于酰胺 键，例如尿烷，脲，酯或硫代酯键。在本专利技术中肽或肽类似物可以是直链的，环的或分支的， 并且优选地是直链的。在本专利技术中作为肽或肽类似物以及残基“A”的组分是有用的氨基酸包括天然的以 及非天然的氨基酸。”这些氨基酸可以选自例如以下的天然氨基酸丙氨酸、缬氨酸、正缬氨 酸、亮氨酸、正亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、异丝氨酸、同型丝氨酸、苏氨酸、别苏氨酸、甲硫氨 酸、乙硫氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、 赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、谷氨酰胺以及瓜氨酸。特别地，含有丝氨酸、异丝氨酸、同型丝氨酸和/或酪氨酸、更特别地是丝氨酸和/ 或酪氨酸的全硅烷化片段是优选的。还可以使用它们的非天然的对映异构体。这些氨基酸可以选自例如以下的合成起源的氨基酸，它们是(1-萘基)丙氨酸、 (2-萘基)丙氨酸、高苯丙氨酸、(4-氯苯基)丙氨酸、(4-氟苯基)丙氨酸、(3-吡啶基)丙 氨酸、苯基甘氨酸、二氨基庚二酸(2，6_ 二氨基庚烷-1，7-二酸)、2氨基丁酸、2氨基四氢化 萘-2-羧酸、赤型- β _甲基苯丙氨酸、苏型- β _甲基苯丙氨酸、(2-甲氧苯基)苯基、1氨 基-5-羟基茚满-2-羧酸、2-氨基庚烷-1，7-二酸、(2，6_ 二甲基-4-羟苯基)丙氨酸、赤 型-β -甲基酪氨酸、或苏型_ β _甲基酪氨酸。根据本专利技术的方法的操作步骤总体上是在液相中进行的。在根据本专利技术的方法中，这种全硅烷化肽优选地含有4、5、6、7或8个氨基酸，更优 选地4、5或6个氨基酸。应当理解，这些数字类似地施用于在一种肽类似物中所连接的单 元的数目。在根据本专利技术的方法中可以适合以全硅烷化形式进行反应的肽序列的具体例子 包括H-Phe-IIe-Gly-Leu-OH(SEQ ID NO 2)H-Leu-Arg-Pro-(D)AlaNH2(SEQ ID NO 3)H-Ser-Tyr-(D)Cit-Leu-Arg-Pro-(D)AlaNH2(SEQ ID NO 4)H-Ser(tBu)-Thr-Cys(Trt)-Val-Leu-Gly-OH(SEQ ID NO 5)H-Trp-Ser-Tyr-(D)Ser(tBu)-Leu-Arg-Pro-NHNHC0NH2(SEQ ID NO 6)在根据本专利技术的方法的步骤(a)中，该全硅烷化肽或肽类似物是通过与一种硅烷 化剂的反应(优选在一种有机溶剂中)通过使一种对应的肽(类似物)硅烷化来获得的。 可以将这种全硅烷化肽或肽类似物分离并纯化，如果希望的话。然而，优选的是原位使用这 种全硅烷化肽或肽类似物，例如通过将一种含有全硅烷化肽或肽类似物的溶液与一种含有 (可任选地活化的)具有式(I)的化合物的溶液相组合。在本专利技术中，优选的是使用不含有氰基基团的硅烷化剂，例如N-三烷基甲硅烷基 胺类或N-三烷基甲硅烷基酰胺类。此类硅烷化剂的例子包括N，0-双(三甲基硅烷基)乙 酰胺、N，0-双(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺、六甲基二硅氮烷、N-甲基-N-三甲基硅烷基 乙酰胺(MSA)、N，_甲基-N-三甲基硅烷基三氟乙酰胺、N-(三甲基硅烷基)乙酰胺、N-(三 甲基硅烷基)二乙胺、N-(三甲基硅烷基)二甲胺、1_(三甲基硅烷基)咪唑、3-(三甲基硅 烷基)-2_噁唑烷酮N-甲基-N-三甲基硅烷基乙酰胺(MSA)是优选的。总体上，步骤(a)的反应是在从0°C至100°C，优选地从25°C至50°C的温度下进行 的。在步骤(a)的反应中，总体上相对于有待硅烷化的官能团的摩尔量，使用了 0. 5至 5当量、优选0. 7至1. 5当量的硅烷化剂。使用相对于有待硅烷化的官能团的摩尔量的2至 4当量的硅烷化剂也是可能的。“有待硅烷化的官能团”应当被认为特别地表示以下基团， 这些基团具有一个与该硅烷化剂进行反应的活性氢原子，例如氨基，羟基，巯基或羧基的基 团。应当理解，“全硅烷化”旨在特别地表示一种肽或肽类似物，其中这些具有一种可 以与该硅烷化剂进行反应的活性氢原子的基团被充分地硅烷化以确保得到一种用于偶联 的步骤(b)的均相反应介质。当在一种溶剂的存在下进行这种硅烷化时，所述溶剂优选地是一种极性有机溶 剂，更优选地是一种极性疏质子有机溶剂。一种酰胺类型的溶剂，例如N，N-二甲基甲酰胺， 或特别是N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)是更加特别优选的。在另一个实施方案中，硅烷化是在一种液体硅烷化介质中进行的，该介质基本上 由硅烷化剂以及肽或肽类似物构成。在本专利技术中，肽或肽类似物残基A应当理解为特别地表示一种肽或肽类似物，该 肽或肽类似物在它的N端或在一种肽类似物中的任选地相应位置上键合到氨基受到保护 的A的羧基基团上，这种氨基受到保护的A包括优选地从2至20个氨基酸，并且更优选地 2、3、4、5、6、7、8或9本文档来自技高网...
【技术保护点】
用于生产肽或肽类似物的方法，该方法包括：（ａ）通过与除了三甲基甲硅烷基氰化物以外的硅烷化剂的反应通过使相应的肽硅烷化来生产全硅烷化肽或全硅烷化肽类似物；并且（ｂ）使式（Ⅰ）Ｘ－Ａ－ＣＯＯＨ的化合物与含有４至１５个氨基酸的全硅烷化肽或全硅烷化肽类似物进行反应，其中Ｘ是氨基保护基团，Ａ是氨基酸、肽或肽类似物残基，并且－ＣＯＯＨ表示任选活化的羧基基团。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：罗兰卡伦斯，蒂里德尔普朗什，
申请(专利权)人：索尔维公司，
类型：发明
国别省市：BE
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