作为 CETP抑制剂的杂环衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物，所述化合物是ＣＥＴＰ抑制剂，因此可用于治疗由ＣＥＴＰ介导的或者响应于ＣＥＴＰ抑制的障碍或疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为CETP抑制剂的杂环;时生物 本专利技术涉及新的式(I)化合物R4 、(I)Rl是取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 烷氧基羰基、取代或未取代的烷酰基或取代或未取代的烷基；R2或R3相互独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷 氧基、卣素、氰基、硝基、羟基、氨基、NR，R"，其中R，和R"相互独立 是表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 环烷基，或者R，和R"与氮一起形成5-7-元碳环；或者R2和R3可以一起形成稠合到它们所连接环上的5-7-元芳族或杂 芳族环，其中所述5-7-元芳族或杂芳族环可以是取代或未取代的；R4是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳 基烷基或取代或未取代的环烷基，或者当X是0时，R4也可以是取代或未取代的烷氧基、羟基、氨基、NR， R"， 其中R，和R"相互独立是表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的 烷氧基、取代或未取代的烷酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 环烷基，或者R，和R"与氮一起形成5-7-元碳环；X是0或NOR5;R5是氬、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基；或者R6和R7独立地是氢、烷基、卣代烷基、卣素、氰基、硝基、羟基、 卤代烷氧基或烷氧基；或者R6是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基； Y是N或CH;或其药学可接受的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。本专利技术还涉及制备这些化合物的方法、这些化合物的用途，以及含有 呈游离型或呈药学可接受的盐形式的这类化合物I的药物制剂。广泛的药理学研究已经显示，化合物I及其药学可接受的盐例如在抑制CETP(胆固醇脂转移蛋白)中具有显著的选择性。CETP与活体内任何脂 蛋白的代谢有关，且在逆转胆固醇输送系统中具有重要的作用。即，已注 意到CETP具有抑制胆固醇在外周细胞中累积以及预防动脉硬化的机理。 事实上，关于在该逆转胆固醇输送系统中具有重要作用的HDL而言，许 多流行病学研究已经显示，血液中HDL的CE(胆固醇酉旨)的减少是冠状动 脉疾病的风险因素之一。还已经清楚的是，CETP活性会因动物物种而改 变，其中因胆固醇荷栽所致的动脉石更化难以在较低活动性的动物中诱发， 相反在较高活动性的动物中易于诱发，且高-HDL-血症和低-LDL(低密度 脂蛋白)-血症在CETP缺陷的情况下诱发，因此使得难以发展动乐j^更化， 这进而导致认识到血HDL的意义，以及CETP的意义，其介导HDL中的 CE转移到血LDL中。虽然近年来已经付出很多尝试以开发抑制此CETP 活性的药物，但是具有令人满意的活性的化合物仍未开发出来。为了解释本说明书的目的，将应用以下定义，且每当适宜时，以单数使用的术语也将包括复数，反之亦然。如本文^f吏用的术语"烷基"指完全饱和的分支或未分支的烃部分。优 选烷基包含1至20个碳原子，更优选1至16个碳原子、1至10个碳原子、 1至7个碳原子或1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、 乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异 戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。当烷基基团包括一个或多个不饱和 键时，其可以是指链烯基(双键)或炔基(三键)基团。如果该烷基可以被取代，其优选被l、 2或3个选自以下的取代基取代羟基、卤素、硝基、羧基、 巯基、氰基、HS03-、环烷基、链烯基、烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、 烷氧基羰基、氨基甲亚胺酰基(carbamimidoyl)、烷基-S-、烷基-SO-、烷基 -S()2-、氨基、H2N-S02-、烷酰基或杂环基，更优选选自羟基、卤素、硝基、 羧基、巯基、氰基、烷氧基或氨基。术语"芳基"指在环部分中具有6-20个碳原子的单环或二环芳香族烃 基。优选芳基是(CVd。)芳基。非限制性实例包括苯基、联苯基、萘基或四 氢萘基，更优选苯基，这些基团各自可以任选被1-4个取代基取代，所述 取代基如烷基、卣代烷基如三氟曱基、环烷基、卣素、羟基、烷氧基、烷 基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、酰基、巯基、烷基-S-、芳基-S-、 硝基、氰基、絲、烷基-O-C(O)-，氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺 酰氨基、杂环基、链烯基、卣代烷氧基、环烷氧基、链烯基氧基、烷氧基 羰基、烷基-SO-、烷基-SOr、氨基、N-单-或二-取代的(烷基、环烷基、芳 基和/或芳基烷基)氨基或者H2N-S02。此外，如本文所用的术语"芳基，，指可以是单一芳香族环或者稠合在一起、共价连接或与共同基团如亚甲基或亚乙基部分连接的多个芳香族环 的芳香族取代基。该共同的连接基团还可以是如在二苯酮中的羰基或如在 二苯醚中的氧或如在二苯胺中的氮。如本文使用的，术语"烷氧基，，是指烷基-O-,其中烷基如上文所定义。 烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、 丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙氧基、环己基氧基-等。优选地， 烷氧基基团具有约1-7个、优选约1-4个碳。如本文使用的术语"酰基"是指直链、分支或环状构造或者其组合的 具有1至10个碳原子的基团R-C(O)-,其通过羰基官能团与母体结构连接。 该基团可以是饱和或不饱和的，且可以是脂肪族或芳香族的。优选酰基残 基中的R是烷基或烷氧基或芳基或杂芳基。当R是烷基时，该部分是指烷酰基。还优选酰基残基中的一个或多个碳可以被氮、氧或硫替换，只要 与母体的连接点保持在羰基处。实例包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等。低级酰基指含有1至4 个碳的酰基。如本文使用的术语"酰氨基"是指酰基-NH-，其中"酰基，，定义于本文。如本文使用的术语"氨基曱酰基"是指H2NC(0)-、烷基-NHC(O)-、(烷 基)2NC(0)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷 基(杂芳基)-NC(O)-、芳基-烷基-NHC(O)-、烷基(芳基-烷基)-NC(O)-等。如本文使用的术语"磺酰基"是指R-S02-，其中R是氢、烷基、芳基、 杂芳基、芳基-烷基、杂芳基-烷基、芳基-O-、杂芳基-O-、烷氧基、芳氧 基、环烷基或杂环基。如本文使用的术语"磺酰氨基"是指烷基-S(O)rNH-、芳基-S(0)2-NH-、 芳基-烷基-S(0)2-NH-、杂芳基-S(0)2-NH-、杂芳基-烷基-S(OVNH-、烷基 -S(O)rN(烷基)-、芳基-S(OVN(烷基)-、芳基-烷基-S(OVN(烷基)-、杂芳基 -S(0)2-IN(烷基)-、杂芳基-烷基-S(0)2-N(烷基)-等。如本文使用的术语"烷li^羰基"是指烷氧基-C(O)-，其中烷氧基定 义于本文。如本文使用的术语"烷酰基"是指烷基-C(O)-,其中烷基定义于本文。 如本文使用的术语"链烯基"是指具有2至20个碳原子的直线或分支的经基，且其含有至少一个双键。该链烯基优选具有约2至8个碳原子。 如本文使用的术语"链烯基氧基"是指链烯基-O-，其中链烯基定义于本文。如本文使用的术语"环烷氧基"是指环烷氧基-O-，本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　Ｒ１是取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷酰基或者取代或未取代的烷基；　Ｒ２或Ｒ３相互独立地是氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基 、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、ＮＲ’Ｒ”，其中Ｒ’和Ｒ”相互独立是表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基，或者Ｒ’和Ｒ”与氮一起形成５－７－元碳环；　或者Ｒ２和Ｒ３可以一起形成稠合到它们所连接环上的５－ ７－元芳族或杂芳族环，其中所述５－７－元芳族或杂芳族环可以是取代或未取代的；　Ｒ４是取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基或者取代或未取代的环烷基，或者　当Ｘ是Ｏ时，Ｒ４也可以是取代或未取代的烷氧基、羟基 、氨基或者ＮＲ’Ｒ”，其中Ｒ’和Ｒ”相互独立是表示氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基，或者Ｒ’和Ｒ”与氮一起形成５－７－元碳环；　Ｘ是Ｏ或ＮＯＲ５；　Ｒ５是氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的环烷基；或者　Ｒ６和Ｒ７独立地是氢、烷基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、羟基、卤代烷氧基或烷氧基；或者　Ｒ６是取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；　Ｙ是Ｎ或ＣＨ；　或其药学 可接受的盐；或其旋光异构体；或旋光异构体的混合物。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：今濑英智，岸田雅司，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]