本发明专利技术涉及二丁基锡氧化物以低于２ｍｏｌ％的浓度用于区域选择性催化性二醇单－甲苯磺酰化的用途。本发明专利技术也涉及式（Ｉｃ）的缩醛类化合物在用于区域选择性二醇单－甲苯磺酰化的催化方法中的用途，其中Ｙ选自Ｃ↓［１－６］烷基、苯基和苯甲基。所述式（Ｉｃ）的缩醛类化合物的浓度低于约２ｍｏｌ％，优选为约２ｍｏｌ％至约０．０００５ｍｏｌ％的范围，优选为０．１ｍｏｌ％至约０．００５ｍｏｌ％的范围。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】介绍本领域熟知杂质，特别是金属杂质的浓度在API(活性药物中间体) 的制备中应尽可能的低以避免费力且昂贵的纯化，例如重结晶。该限制 造成对金属催化的API合成方法中试剂使用的严格局限性，并且一般要 求只使用有限范围的基于金属，特别是重金属的试剂和中间体。 一个通 常所使用此类反应是区域选择性二醇单-曱苯磺酰化反应。该反应可不使 用含金属催化剂来进行，然而，在许多实例当中，常观察到低转化率和 /或选择性(定义为单-曱苯磺酰化产物与二-曱苯磺酰化产物的比率)。二丁基锡氧化物1 (Bu2SnO)用于连二醇(vicinal diol) 2的区域选择性 书亍生化是熟知的。自乂人Shanzer的原始i仑文(Shanzer,A.7^丄e"era 1980,",221 )，化学计量方法已广泛应用于糖化学(David,S.; Hanessian, S.Tetrahedron 1985,41,643和Walkup,R.E.;Vemon, N.M.Wingard, R.E.,Jr.专利 申请EP 448413 Al,1991)。该反应同样可以进行推广以使其它二醇官能化 (Boons,G,J.; Castle, G.H.; Clase,A.;Grice,P.; Ley，S.V.;Pinel,C.Synlett 1993,913 )。不幸的是，由于该反应是化学计量的，因而它要求大量的需要 进一步从反应混合物分开的二丁基锡氧化物。由Martinelli和合作者在1999年描述的催化方法(Martinelli, MJ.; Nayyar,N.K.; Moher,E.D.; Dhokte,U.P.; Pawlak,J.M.; Vaidyanathan, R.Org丄etters 1999,1,447),在如三乙胺(Et3N)的常规碱的存在下，允 许利用仅仅2molQ/o的Bu2SnO对二醇实行选择性单-曱苯磺酰化。在更近 的i仑文(Martinelli，M丄；Vaidyanathan,R.; Pawlak,J.M; Nayyar,N.K.; Dhokte,U.P. ;Doecke,C. W. ;Zollars,L.M.H. ;Moher,E.D. ;Khau,V. V. ;Ko§mrlj, B.J.Am.Chem.Soc.2002,124,3578 )中，对该反应的机理方面进行了详迷 (方案l)。假定了相应锡缩醛3的中间体形成，其也与化学计量方法中 所分离的锡缩醛的反应性一致。方案1: Bii2SnO-催化的二醇单-甲苯磺酰化的催化方法。为简明起见， 省略了表示在Martinelli的论文中的二聚物结构。如同3的锡缩醛中间体^皮认为比1更具反应性，且给出更具重现性的结 果。在近来的论文中，Fasoli等(Fasoli, E.Caligiuri,A.; Servi, S.; Tessaro,D.J.Mol.Cat.A 2006,244,41 )记载了利用催化性Sn缩醛对二醇进行的 单-苯曱酰化，该Sn缩醛来源于起反应的二醇本身或醇类如曱醇或异丙醇。专利技术人现已发现，在上述连二醇的区域选择性单-甲苯磺酰化的催 化方法中，所述二丁基锡氧化物1的量可以令人惊奇地从公开的2mol% 减少到0.1mol%,而没有任何转化率和选择性损失。专利技术人也已发现Sn-缩醛类(有利地不受起反应的二醇本身所约束， 且有利地以固体形式)可用于上述连二醇的区域选择性单-甲苯磺酰化 的催化方法中，优选以远低于2mol。/Q,特别地低于0.1mol%，且甚至低 至0.001mol。/o的浓度，获得非常高的转化率和选择性。所述方法适用于 不同市售二醇底物，并且主要优点在于在API中只残留痕量Sn(较低的 ppm画范围)。
技术实现思路
本专利技术涉及二丁基锡氧化物在低于2mol%，优选包括端点的2mol% 至约0.05moiy。的范围，特别为约0.1moP/c)的浓度，用于区域选择性催化 二醇单-曱苯磺酰化的用途。本专利技术也涉及用于区域选择性催化二醇单-曱苯磺酰化的方法，其 包含下述步骤其中，使用低于2mol。/。的Y2SnO将包含式(Ia)的二醇部分的化合物甲苯磺酰化为包含式(Ib)的经曱苯磺酰化的二醇部分的 化合物，<formula>formula see original document page 6</formula>(la) <formula>formula see original document page 6</formula>(lb)其中，Y选自Cw烷基、苯基和苯曱基； X选自Cl、 Br和OTs;且 n为等于1或2的整数。在一个实施方案中，Y2SnO的浓度范围为包括端点的2mol。/。至约 0.05mol%。在另一个实施方案中，Y2SnO的浓度为约0.1mol%。本专利技术也涉及在用于区域选择性二醇单-曱苯磺酰化的催化方法 中式(Ic )的缩醛类化合物(a generic acetal compound)的用途，<formula>formula see original document page 6</formula>其中，Y选自d-6烷基、苯基和苯曱基。所述式(Ic)的缩醛类化合物可根据本领域熟知的制备方法制备，例如根据公开在EP 448413 Bl ( Noramco Inc )的方法，该方法通过引用 包括在本文中。所述式(Ic)的缩醛化合物也可以在式(la)的化合物 经曱苯磺酰化时于原位形成。然而，优选所述式(Ic)的缩醛化合物不同于在区域选择性二醇单-曱苯磺酰化反应中形成的缩醛化合物。本专利技术也涉及在用于区域选择性二醇单-曱苯磺酰化的催化方法中 式(Ic)的缩醛类化合物的用途，其中Y选自d-6烷基、苯基和苯甲基， 其中式(Ic)的化合物的浓度低于约2mol%,优选约2moP/。至约 0.0005molo/o的范围，更优选约0.1moP/o至约0.005mol。/o的范围。本专利技术也涉及用于催化性区域选择性二醇单-甲苯磺酰化的方法，其 中，使用式(Ic)的缩醛类化合物将包含式(Ia)的二醇部分的化合物曱 苯磺酰化为包含式(Ib)的经曱苯磺酰化的二醇部分的化合物，其中<formula>formula see original document page 7</formula>(la) (lb)Y选自d—6烷基、苯基和苯甲基；X选自Cl、 Br和OTs;且n为等于1或2的整数。根据一个实施方案，式(Ic)的缩醛类化合物的浓度低于约2mol%, 优选约2molo/o至约0.0005moP/o的范围，优选约0.1moP/o至约0.005mol% 的范围。根据另一个实施方案，Y为丁基。根据另一个实施方案，式(Ic) 的缩醛类化合物为2,2-二丁基-二氧杂锡杂戊环(dioxastannolane ),其是市售可得的原材料。在本申请的框架内，曱苯磺酰基是对曱苯磺酸根的缩写。它是强酸(也即对甲苯磺酸)的共辄碱。所述甲苯磺酰基团，和其它磺酸根一样， 是高反应性的离去基团。向分子中导入曱苯磺酰基团的方法被称作单-甲苯石黄酰化。在本申请的框架内，二醇部分是包含通过至少2个和至多本文档来自技高网...
【技术保护点】
二丁基锡氧化物以低于２ｍｏｌ％的浓度用于区域选择性催化二醇单－甲苯磺酰化的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MJMA吉劳姆，YL兰，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]
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